首发缺陷型和非缺陷型精神分裂症患者空间工作记忆功能的对照研究☆

王建邓伟 王强马小红李名立韩媛媛刘祥△ 李涛※

精神分裂症是一类具有异质性的常见重性精神疾病。Carpenter等[1]于1988年提出缺陷型/非缺陷型精神分裂症的分型方法。他将缺陷型定义为具有一系列稳定阴性症状，并且阴性症状为原发的，而非继发于药物副作用或抑郁症状等。缺陷型与非缺陷型患者在发病因素、临床症状、预后及病理生理学方面具有差异，表明缺陷型精神分裂症可能是一种独立的亚型[2]。然而认知差异在这一分型中并不明确。既往研究认为缺陷型患者的认知缺损较非缺陷型严重[3]，但在常规工作记忆成绩上差异效应值并不大；另有研究发现空间工作记忆（spatial working memory，SWM）损害与阴性症状相关[4]。本研究对首发精神分裂症患者及对照采用SWM测试，旨在明确首发缺陷型和非缺陷型精神分裂症患者在SWM方面的损害差异性，并了解损害是否与阴性症状相关。

1 对象与方法

1.1 研究对象来自2003年1月至2006年12月期间四川大学华西医院心理卫生中心的住院或门诊患者。入组标准：①由受过专业培训的精神科医生采用《美国精神障碍诊断与统计手册第四版》（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders,Fourth Edition，DSM-Ⅳ）定式临床接谈工具病人版（structured clinical interview for DSM-IV，patient version，SCID-P）评定后明确诊断的精神分裂症患者；②首次发作；③从未使用过任何抗精神病药、抗抑郁药、苯二氮䓬类或其他影响中枢神经系统的药物。排除标准：①有精神活性物质滥用史；②患有脑器质性疾病、神经系统疾病、严重的内分泌或代谢性疾病者，或伴有DSM-IV轴I、II其他疾病（心境障碍、物质有关的障碍、精神发育迟滞/痴呆等）者。共收集116例患者，采用中文版缺陷型精神分裂症诊断量表（schedule for the deficit syndrome，SDS）[5-6]将精神分裂症患者分为缺陷型组（deficit schizophrenia，DS）28例和非缺陷型组（nondeficit schizophrenia，NDS）88例。由于SDS需要患者阴性症状持续至少1年以上，首发精神分裂症使用SDS评分存在局限性。故本研究采用动态随访的策略，在首诊2年内的多时间点进行SDS随访以确定亚型。

对照组来自成都市五城区广泛招募的志愿者。纳入标准：①16～65岁；②汉族、小学毕业以上文化的健康公民。排除标准：①患有可能影响认知功能的躯体疾病；②一级亲属有重性精神病史；③色盲或色弱。共招募60名对照。

1.2 研究方法 通过访谈收集受试者的年龄、性别、受教育年限等社会人口学信息。对于患者，在其入院3d内由有经验的精神科医师进行阳性与阴性症状量表（positive and negative syndrome scale，PANSS）评定。本研究使用剑桥神经认知自动化成套测试软件（the Cambridge Neuropsychological Test Automated Battery，CANTAB）中的SWM测试项对三组被试进行认知功能的比较。本测试主要特点：①可测试受试者保存空间信息能力及在工作记忆中操纵记忆项的能力；②可评估建立启发式策略能力；③对额叶区域的改变和执行功能障碍敏感。

测试的目标是让受试者搜寻出“隐藏”在方块中的蓝色标记，并将此标记放入右边的空列中。测试的关键点在于告知被试每个方块中只有一个标记，已找到标记的方块在一次测验中不再出现标记。首先在受试者面前出现的是3个方块，方块的数目会逐渐增加到4个、6个，最后是8个。

测试结果主要分为三部分。⑴错误数：①组间错误（between errors），受试者重复点击已经找到标记方块的次数；②组内错误（within errors），在一次寻找过程中，重复点击已被证明是空方块的次数；③双重错误（double errors），在一次寻找过程中被试点击已找出标记的方块，并且方块显示为空时又重复点击该方块的次数，可同时归为组间错误和组内错误；④总错误（total errors），点击确定不会有标记的方块的次数，即组间错误+组内错误－双重错误。组间错误数结果代表SWM的功能，而组内错误则主要反映被试是否走神。⑵反应时（latency）：①首次反应平均时间（mean time to first response），从测试开始到受试者第一次点击方块的时间；②标记寻找平均准备时间（mean token-search preparation time），可有两种情况——当开始测试时为测试开始到被试第一次点击方块的时间，接下来即为从找到标记并放入右边的空列中到点击下一个方块的时间；③整体平均反应时间（mean time to last response），为从测试呈现给被试到点击最后一个方块并找到标记的时间。⑶策略分（strategy），为受试者开始新的寻找时，从不同方块开始的次数，策略分越高，表明运用策略越少，反之分数低者能有效地利用启发式策略。

1.3 统计学方法 三组年龄、教育年限和性别分布的差异分别使用方差分析和卡方检验比较，在SPSS 18.0中完成。采用一般线性模型将性别、年龄和受教育年限作为协变量，比较三组之间CANTAB中SWM各指标的差异。并计算各指标经性别、年龄和受教育年限校正后的残差，对三组SWM测试组间错误的残差均值进行比较。同时在控制性别、年龄和受教育年限后，将两组亚型患者组的SWM组间错误分别与临床症状严重程度（PANSS量表评分）进行偏相关分析。以上统计分析过程在SAS 8.2中完成。检验水准α为0.05。

2 结果

2.1 社会人口学和临床资料 三组年龄、性别、受教育年限及PANSS评分见表1。三组年龄和受教育年限差异均无统计学意义（均P＞0.05），性别分布差异有统计学意义（χ2=8.10，P=0.02）。缺陷型患者组PANSS总分（t=2.45，P=0.02）和阴性症状分（t=8.08，P＜0.01）均高于非缺陷型患者组，而PANSS阳性症状分与非缺陷型组差异无统计学意义（t=-1.83，P=0.07）。

2.2 两患者组与对照组SWM相关指标比较

2.2.1 错误数 各方块数任务（4、6、8方块）组间错误结果类似，三组间的差异均具有统计学意义[4方块（F=15.08，P＜0.01）；6方块（F=19.68，P＜0.01）；8方块（F=21.16，P＜0.01）；总组间错误（F=27.16，P＜0.01）]，其中缺陷型组的错误数较非缺陷型组多[4 方块（t=2.18，P=0.03）；6方块（t=2.68，P＜0.01）；8方 块（t=2.17，P=0.03）；总组间错误（t=2.73，P＜0.01）]，对照组错误数则较非缺陷型组少[4方块（t=4.10，P＜0.01）；6 方块（t=4.54，P＜0.01）；8 方块（t=5.14，P＜0.01）；总组间错误（t=5.64，P＜0.01）]。见表2与图1。

在各方块数任务（4、6、8方块）组内错误和双重错误中，三组间差异均无统计学意义（均P＞0.05）。见表2。

三组间总错误数差异具有统计学意义（F=25.42，P＜0.01），其中缺陷型患者组总错误数多于非缺陷型患者组（t=2.64，P=0.01），对照组则少于非缺陷型患者组（t=5.46，P＜0.01）。见表2。

表1 两患者组与对照组一般人口学和临床资料（±s）

表1 两患者组与对照组一般人口学和临床资料（±s）

1）与非缺陷型组患者比较，经卡方检验，P＜0.05；2）与非缺陷型患者组比较，经独立样本t检验，P＜0.05

组别缺陷型患者组非缺陷型患者组对照组PANSS阴性症状分26.61±6.722)15.62±6.11/n 女28 88 60年龄（岁）22.18±6.33 23.39±6.92 25.78±10.20性别男201)36 31 81)52 29受教育年限（年）11.43±3.38 12.80±2.92 12.60±3.42 PANSS总分103.25±13.732)93.75±18.95/PANSS阳性症状分22.71±6.43 25.18±6.15/

2.2.2 反应时 各方块数任务（4、6、8方块）首次平均反应时间结果类似，三组间的差异均具有统计学意义[4方块（F=10.21，P＜0.01）；6方块（F=7.57，P＜0.01）；8方块（F=12.12，P＜0.01）]，其中缺陷型组用时较非缺陷型组长[4方块（t=2.03，P=0.04）；6方块（t=2.56，P=0.01）；8方块（t=2.29，P=0.02）]，除在6方块任务中非缺陷型组与对照组相比较无统计学差异外（t=1.97，P=0.05），其余均为非缺陷型组用时较对照组长[4方块（t=3.19，P＜0.01）；8方块（t=3.41，P＜0.01）]。见表2。

各不同方块数任务（4、6、8方块）标记寻找平均准备时间结果类似，三组间的差异均具有统计学意义 [4 方 块（F=9.25，P＜0.01）；6 方 块（F=7.96，P＜0.01）；8方块（F=7.63，P＜0.01）]，而缺陷型组与非缺陷型组差异无统计学意义（均P＞0.05）。见表2。

图1 缺陷型患者组、非缺陷型患者组与对照组在三种方块测试组间错误残差比较图 图中可见随着任务难度的增加，三组组间错误的差异也逐渐增大

表2 缺陷型患者组、非缺陷型患者组与对照组的SWM值（±s）

表2 缺陷型患者组、非缺陷型患者组与对照组的SWM值（±s）

1)与对照组比较，经LSD-t检验，P＜0.05；2)与非缺陷型患者组比较，经LSD-t检验，P＜0.05

组别缺陷型患者组非缺陷型患者组对照组组间错误组内错误4方块任务3.75±3.411)2)2.55±3.291)0.62±1.09 6方块任务15.11±8.911)2)11.15±8.901)5.20±6.00 8方块任务30.96±13.601)2)26.24±15.331)14.72±11.94总组间错误49.82±21.911)2)39.93±24.251)20.53±16.27 4方块任务0.36±0.83 0.28±0.68 0.15±0.66 6方块任务0.68±1.91 1.13±1.86 0.53±1.20 8方块任务3.00±5.42 3.19±5.36 2.23±5.13总组内错误4.04±7.46 4.60±6.66 2.92±5.48组别缺陷型患者组非缺陷型患者组对照组双重错误4方块任务0.04±0.19 0.07±0.30 0.05±0.22 6方块任务0.39±1.26 0.67±1.21 0.30±0.79 8方块任务1.89±3.40 2.20±4.10 1.17±2.88总双重错误2.32±4.20 2.94±4.681)1.52±3.26总错误51.54±23.131)2)41.59±25.251)21.93±17.51首次反应平均时间（ms）组别缺陷型患者组非缺陷型患者组对照组4方块任务3522.84±2901.901)2)2736.09±2329.921)1815.96±974.84 6方块任务5118.49±5531.021)2)3408.03±3393.741)2591.60±2076.05 8方块任务6760.94±6246.421)2)5088.73±4340.681)2942.50±1621.45标记寻找准备平均时间（ms）4方块任务1911.43±1248.721)1704.18±1161.541)1189.94±451.87 6方块任务2153.85±1791.621)1721.75±1237.381)1279.63±563.49组别整体平均时间（ms） 策略分缺陷型患者组非缺陷型患者组对照组标记寻找准备平均时间（ms）8方块任务2387.16±1827.341)2047.67±1639.361)1454.38±642.52 4方块任务21268.43±9213.551)19419.01±9157.461)14865.86±3521.46 6方块任务38645.10±21137.621)2)32523.40±15414.441)25009.87±7152.69 8方块任务60505.86±30773.81)53750.99±24197.441)41808.73±14273.69 38.96±4.011)2)36.16±4.741)31.52±5.18

三组在各不同方块数任务（4、6、8方块）整体平均反应时间方面的差异有统计学意义[4方块（F=11.54，P＜0.01）；6方块（F=12.30，P＜0.01）；8方块（F=11.89，P＜0.01）]。在 6 方块任务中缺陷型患者组与非缺陷型患者组之间差异具有统计学意义（t=2.16，P=0.03），而在4方块及8方块任务中两患者组间差异无统计学意义（均P＞0.05）。见表2。

2.2.3 策略分 三组策略分结果有统计学差异（F=34.73，P＜0.01），缺陷型患者组得分最高[缺陷型患者组vs.非缺陷型患者组（t=3.64，P＜0.01）]，非缺陷型患者组次之[非缺陷型患者组vs.对照组（t=5.97，P＜0.01）]。见表2。

2.3 两患者组SWM相关指标与症状严重程度的相关分析 经性别、年龄和受教育年限校正后，组间错误指标与PANSS评分进行偏相关分析发现，总患者组6方块任务的组间错误与PANSS总分（r=0.21，P=0.03）、PANSS 阴性症状分（r=0.26，P＜0.01）呈正相关，8方块任务组间错误与PANSS总分（r=0.22，P=0.02）、PANSS 阳性症状分（r=0.24，P=0.01）、PANSS阴性症状分（r=0.20，P=0.03）呈正相关。缺陷型组除在8方块任务组间错误与PANSS阳性症状分有正相关外（r=0.45，P=0.02），余与PANSS评分无统计学相关（均P＞0.05)。非缺陷型组除在8方块任务组间错误与PANSS阳性症状分有正相关外（r=0.23，P=0.04），余与PANSS评分无统计学相关（均P＞0.05）。见表3。

表3 缺陷型与非缺陷型精神分裂症患者SWM相关指标与症状严重程度的相关分析（r）1）

3 讨论

本横断面研究通过CANTAB中的SWM测试研究首发缺陷型与非缺陷型精神分裂症患者的空间工作记忆功能及其与阴性症状的相关性。CANTAB中的SWM测试具有标准化、图形化操作，同一指标可有不同难度测试变化值等优点。因此所得结果标准化、信效度佳，并且很大程度上避免地板效应和天花板效应[7]。本研究对精神分裂症患者进行缺陷型/非缺陷型分类后对患者使用本测试进行SWM评估。近年来的研究指出，工作记忆是精神分裂症认知执行功能缺损的关键性改变，其中涉及空间位置的SWM障碍是精神分裂症患者认知缺陷的核心障碍之一[8]。本研究结果显示，首发缺陷型精神分裂症患者的空间工作记忆最差，非缺陷型患者次之，都差于正常对照。Hutton等[9]和Joyce等[10]采用CANTAB的SWM测试发现，首发精神分裂症患者相较于正常对照有较明显的执行功能障碍，这与本研究结果一致。在本研究中两组精神分裂症患者的组内错误和双重错误都比较少，并且组间差异均没有统计学意义，提示精神分裂症患者可能即刻空间记忆保存和操纵未出现明显障碍。根据组间错误指标结果，随着方块数目的增加，即任务难度的增加，各组之间的差异也增大，见图1。这也证实空间工作记忆呈容量限制[11]，当任务负荷加重时，患者表现出更多的错误。首次响应时间指标在三种不同难度任务测试中均能很好地区分缺陷型和非缺陷型患者，缺陷型患者的工作记忆的响应速度最慢。在整体平均时间中，只有6方块任务测试中缺陷型与非缺陷型差异具有统计学意义，可能4方块任务指标较为简单，呈现出地板效应；而在8方块任务中此指标较难，出现天花板效应，因而只有6方块任务中此指标能较好地区分缺陷型和非缺陷型。策略分结果也具有层次性，通常使用好的策略可减少搜索次数，提高组间错误成绩。但这两种认知功能损害并非总是同时存在[12]，即策略的使用和SWM功能可能是认知功能的两个不同维度，而缺陷型患者使用启发式策略能力最差。

近年来的研究显示精神分裂症的阴性症状与认知损害有诸多相关性，有综述认为精神分裂症患者中认知功能损害与阴性症状有一定相关性，而认知功能损害和总的症状相关性更大[13]。在Donohoe等[4]和 Pantelis等[14]的研究中，阴性症状与SWM损害呈中等程度相关，而近期Braw等[15]的研究并未发现阴性症状与SWM有关。本研究中总患者组SWM损害与PANSS阴性症状有正相关关系，但缺陷型组与非缺陷型组SWM损害与PANSS阴性症状无相关，可能是由于SDS与PANSS所指的阴性症状并不一致，同时也表明缺陷型组与非缺陷型组之间的认知差异并非是由阴性症状的差异所导致的。Berenbaum等[16]发现精神分裂症患者的幻听症状和记忆任务相关，而在Ortega等[17]的研究中并未发现精神分裂症患者与阳性症状相关，结合本研究中精神分裂症患者在8方块任务组间错误与PANSS阳性症状分有正相关，可能与测试难度高低有关。

本研究也存在一系列不足，认知缺损及PANSS评分未经随访跟踪，多时点纵向观察，无法回答与临床相关的药物治疗反应及预后情况。虽在统计分析中校正年龄、性别及教育年限，但未做到全部匹配，样本量也相对较小，使混杂因素不能得到最好地控制，并且未能排除其他相关影响因素，因此未来需进一步的相关研究进行验证并进一步探讨SWM在精神分裂症缺陷型与非缺陷型分型中的地位。

本研究首次对首发精神分裂症患者进行缺陷型及非缺陷型分型后与正常对照进行SWM的测试比较，证实在疾病早期缺陷型患者较非缺陷型患者有更严重的SWM损害，工作记忆的响应速度最慢，策略的使用能力也最差，缺陷型患者组SWM的损害与阴性症状有正相关。因此，缺陷型精神分裂症和非缺陷型精神分裂症可能是两种具有不同认知缺损的精神分裂症亚型，而SWM则可能是其重要的分型指标。

[1]Carpenter WT Jr,Heinrichs DW,Wagman AM.Deficit and nondeficit forms of schizophrenia:the concept[J].Am J Psychiatry,1988,145(5):578-583.

[2]Galderisi S,Maj M.Deficit schizophrenia:an overview of clinical,biological and treatment aspects[J].Eur Psychiatry,2009,24(8):493-500.

[3]Cohen AS,Saperstein AM,Gold JM,et al.Neuropsychology of the deficit syndrome:new data and meta-analysis of findings to date[J].Schizophr bull,2007,33(5):1201-1212.

[4]Donohoe G,Clarke S,Morris D,et al.Are deficits in executive sub-processes simply reflecting more general cognitive decline in schizophrenia?[J].Schizophr Res,2006,85(1-3):168-173.

[5]Kirkpatrick B,Buchanan RW,McKenny PD,et al.The schedule for the deficit syndrome:An instrument for research in schizophrenia[J].Psychiatry Res,1989,30(2):119-123.

[6]王湘,姚树桥,樊旭辉,等.缺陷型精神分裂症诊断量表中文版的信效度研究[J].中国临床心理学杂志,2005,13(4):392-395.

[7]Levaux MN,Potvin S,Sepehry AA,et al.Computerized assessment of cognition in schizophrenia:Promises and pitfalls of CANTAB[J].Eur Psychiatry,2007,22(2):104-115.

[8]Piskulic D,Olver JS,Norman TR,et al.Behavioural studies of spatial working memory dysfunction in schizophrenia:A quantitative literature review[J].Psychiatry Res,2007,150(2):111-121.

[9]Hutton SB,Huddy V,Barnes TR,et al.The relationship between antisaccades,smooth pursuit,and executive dysfunction in first-episode schizophrenia[J].Biol Psychiatry,2004,56(8):553-559.

[10]Joyce EM,Hutton SB,Mutsatsa SH,et al.Cognitive heterogeneity in first-episode schizophrenia[J].Br J Psychiatry,2005,187:516-522.

[11]Jansma JM,Ramsey NF,van der Wee NJA,et al.Working memory capacity in schizophrenia:a parametric fMRI study[J].Schizophr Res,2004,68(2-3):159-171.

[12]Bitsios P,Giakoumaki SG,Theou K,et al.Increased prepulse inhibition of the acoustic startle response is associated with better strategy formation and execution times in healthy males[J].Neuropsychologia,2006,44(12):2494-2499.

[13]Harvey PD,Koren D,Reichenberg A,et al.Negative symptoms and cognitive deficits:what is the nature of their relationship?[J].Schizophr bull,2006,32(2):250-258.

[14]Pantelis C,Wood SJ,Proffitt TM,et al.Attentional set-shifting ability in first-episode and established schizophrenia:Relationship to working memory[J].Schizophr Res,2009,112(1-3):

[15]104-113.Braw Y,Benozio A,Levkovitz Y.Executive functioning during full and partial remission(positive and negative symptomatic remission)of schizophrenia[J].Schizophr Res,2012,142(1-3):

[16]122-128.Berenbaum H,Kerns JG,Vernon LL,et al.Cognitive correlates of schizophrenia signs and symptoms:III.Hallucinations and de-

[17]lusions[J].Psychiatry Res,2008,159(1-2):163-166.González-Ortega I,de los Mozos V,Echeburúa E,et al.Working memory as a predictor of negative symptoms and functional outcome in first episode psychosis[J].Psychiatry Res,2013,206(1):8-16.