电刺激治疗脑卒中后肩手综合征有效性的系统评价与Meta分析

时间：2024-07-28

王贺，韩靓，阚梦凡，于少泓

1.山东中医药大学康复医学院，山东济南市 250355；2.山东中医药大学医学院，山东济南市 250355；3.山东中医药大学第二附属医院，山东济南市 250001

0 引言

脑卒中是全球死亡和残疾的第二大原因，并且发病率逐年上升[1]。肩手综合征(shoulder-hand syndrome,SHS)是脑卒中常见并发症之一，又称为反射性交感神经营养不良，已被纳入复杂性区域疼痛综合征(complex regional pain syndrome, CRPS) I型[2-4]。卒中后颅脑内血管运动中枢受到影响，导致血管痉挛，引起交感神经兴奋性增高或肢体反射交感神经营养异常，进而导致SHS[5-6]，发病时间一般为卒中后1～3 个月[4,7-8]。SHS 患者常出现腕部和手指的肿胀和疼痛，腕部伸展时疼痛尤为明显，疾病晚期可能出现肌肉萎缩以及手指关节挛缩畸形，可能丧失手功能[6,9-11]。

SHS 临床表现复杂多样，患者预后较差[12]。找到便捷有效的治疗方法并及时预防残疾的发生是亟待解决的问题[4,13]。目前SHS 的治疗以药物为主，但副作用较大，效果并不理想。物理治疗主要包括物理因子治疗和运动疗法[14]。电疗或电刺激疗法作为一种常见的物理因子疗法，是康复临床中不可或缺的治疗手段[9]。疼痛综合征被认为是电疗的主要适应症之一[15]，但也存在不同观点[16]。本研究系统评价电刺激疗法对SHS的疗效，并通过网状Meta分析比较不同电刺激方式的相对疗效，为临床实践提供有效的决策依据。

1 资料与方法

本研究方案已在PROSPERO 国际系统评价注册平台(http://www.crd.york.ac.uk/PROSPERO)注册(No.CRD42023409004)。

1.1 文献检索策略

检索PubMed、Web of Science、Embase、The Cochrane Library、中国知网、中国生物医学文献数据库、维普和万方数据库，搜集有关电刺激疗法治疗SHS 的随机对照试验(randomized controlled trial,RCT)，检索时间范围为建库至2023 年2 月14 日，采用主题词结合自由词方法进行检索。

英文检索式：(reflex sympathetic dystrophy OR complex regional pain syndrome OR Sudek atrophy OR cervical sympathetic dystrophy OR shoulder-hand syndrome OR algodystrophy) AND (electric stimulation OR electrotherapy OR interferential current electrotherapy)

中文检索式为：(肩手综合征 OR 痛性营养不良综合征 OR 反射性交感神经营养不良 OR 复合型局部疼痛综合征 OR 反射性交感神经营养障碍综合征) AND(电刺激 OR 电疗 OR 电针 OR 脉冲射频治疗 OR 脊髓刺激 OR 深部脑刺激 OR 迷走神经刺激)

1.2 纳入标准

研究类型：RCT。

研究对象同时符合以下诊断：①通过CT 或MRI明确诊断为脑卒中，和/或符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》[17]或类似标准；②SHS 诊断参照中国脑卒中早期康复治疗指南中肩手综合征的诊断标准[18]或类似标准，SHS分期不限。

对照组采用常规康复疗法。常规康复疗法定义为除电刺激疗法以外的任何药物治疗或非药物治疗。试验组为电刺激疗法+常规康复疗法，不区分具体电刺激方法。

结局指标：①Fugl-Meyer 评定量表上肢部分(Fugl-Meyer Assessment-Upper Extremities, FMA-UE)；②疼痛视觉模拟评分(Visual Analogue Scale, VAS)；③水肿评分；④改良Barthel 指数(modified Barthel Index,MBI)。

1.3 排除标准

①非中、英文；②重复发表；③无法获取全文；④无法提取数据或数据缺失；⑤动物实验、综述、会议论文等研究。

1.4 文献筛选与资料提取

由2 名研究人员独立筛选文献并提取资料，最后交叉核对。如有分歧，通过与第3 名研究人员讨论解决。文献筛选时首先通过阅读标题和摘要，排除与本研究无关的文献后，再通过阅读全文以确定最终是否纳入研究。资料提取内容包括：①基本信息：第一作者、发表年份等；②研究对象的基本情况、干预措施、时间和周期；③结局指标。

1.5 文献质量评价

由2 名研究人员独立进行文献质量评价，交叉核对评价结果，结果有争议时与第3 名研究人员进行商议讨论。根据Cochrane 系统评价手册6.0 推荐的偏倚风险评估工具，从随机化过程中的偏倚、偏离既定干预措施的偏倚、结局数据缺失的偏倚、结局测量的偏倚和选择性报告结果的偏倚5 个方面对纳入研究进行风险偏倚评价[19]。

1.6 统计学分析

采用RevMan 5.4 软件进行Meta 分析。二分类变量采用比值比(odds ratio, OR)及95%置信区间(confidence interval, CI)；连续性变量则采用均数差(mean difference, MD)及95%CI。不同结局指标研究间的异质性采用I2判断，I2≤ 50%，认为各研究异质性较小或具有同质性，采用固定效应模型；异质性较大则采用随机效应模型，并进行敏感性分析。

采用Stata 14.0 软件进行网状Meta 分析[20]，绘制网状关系图、累计排序概率曲线下面积图(surface under the cumulative ranking, SUCRA)和漏斗图。当证据网络中存在闭环时，则采用节点分析进行不一致性检验，当P＞ 0.05 时，提示直接比较与间接比较之间无显著不一致，采用一致性模型进行分析；反之则采用不一致性模型分析。通过两两比较森林图展示网状Meta 分析结果，连续型效应量大小表示为MD 及95%CI，若95%CI 不包含0，则认为两者间差异有显著性；反之则无显著性差异。SUCRA 以曲线下面积大小对不同干预措施的疗效进行比较排序。最后，对纳入研究数量不少于10篇的结局指标绘制漏斗图评估发表偏倚。

1.7 GRADE证据等级评价

基于不同的结局指标，对网状Meta 分析结果中具有统计学意义的干预措施进行证据评级。5 个可能降低证据质量的原因分别为偏倚风险、不精确性、不一致性、间接性和发表偏倚；3 个可能提高证据质量的原因分别为大效应量、剂量反应、所有可能的剩余混杂因素。RCT 的默认证据质量为高级，最终证据质量分为高级、中级、低级和极低级4个级别[21]。

2 结果

2.1 文献检索

初检共获得相关文献931 篇，剔除重复文献354篇，通过阅读文献标题和摘要后剔除509 篇文献，通过阅读全文剔除50 篇文献，最终共纳入18 篇RCT[22-39]。文献检索流程见图1。

图1 文献筛选流程图

2.2 纳入研究的基本特征

所纳入的18 项研究[22-39]干预措施均为常规康复疗法(对照组)和电刺激联合常规康复疗法(试验组)，共涉及1 310 例患者，其中试验组655 例，对照组655例。纳入研究基本特征见表1。

表1 纳入文献基本特征

2.3 质量评价

8 项研究[22,26-27,29-30,35-36,39]报告具体的随机方法(包括随机数字表法、随机抽签)；6 项研究[23-25,31,37-38]仅报告随机分配，未提供具体随机方法；4 项研究[28,32-34]按就诊顺序、不平衡指数最小分配原则、正态分布原则分配，评为高风险。1 项研究[26]在治疗过程中对受试者采用盲法；2项研究[25,32]有病例退出或失访，文中均指明具体脱落原因。见图2和图3。

图2 纳入文献风险偏倚评估百分比

图3 纳入文献风险偏倚评估概况图

2.4 Meta分析

2.4.1 FMA-UE

17 项研究[22-26,28-39]报告电刺激疗法对SHS 患者FMA-UE 评分的影响，各研究间异质性较大，I2=86%，采用随机效应模型，结果显示试验组FMA-UE评分高于对照组(MD = 8.17, 95%CI 6.90～9.45,P＜0.001)。根据病程进行亚组分析。2项研究未提及纳入患者的病程信息[32,38]，2 项研究病程跨度较大[24,35]，共13 项研究纳入亚组分析。病程＜ 1 个月的患者存在较大异质性，I2= 91%，试验组FMA-UE 评分高于对照组(MD = 9.02, 95%CI 5.39～12.64,P＜ 0.001)；病程为1～2 个月的患者存在较大异质性，I2= 74%，试验组FMA-UE 评分高于对照组(MD = 9.62, 95%CI 6.78～12.46,P＜ 0.001)；病程＞ 2 个月的患者存在较大异质性，I2= 51%，试验组FMA-UE 评分高于对照组(MD = 6.53, 95%CI 5.64～7.43,P＜ 0.001)。见表2。

表2 Meta分析结果

2.4.2 VAS

15项研究[22-31,33-37]报告电刺激疗法对SHS患者VAS评分的影响，各研究间存在较大异质性，I2= 94%，采用随机效应模型，结果显示试验组VAS评分低于对照组(MD = -1.68, 95%CI -2.03～-1.32,P＜ 0.001)。根据患者病程进行亚组分析。1 项研究未提及患者的病程[32]，2 项研究患者病程跨度较大[24,35]，共12 项研究纳入亚组分析。病程＜ 1 个月的患者存在较大异质性，I2= 94%，试验组VAS 评分低于对照组(MD = -1.39,95%CI -1.95～-0.83,P＜ 0.001)；病程为1～2 个月的患者存在较小异质性，I2= 49%，试验组VAS 评分低于对照组(MD = -1.81, 95%CI -1.94～-1.68,P＜ 0.001)；病程＞ 2 个月的患者存在较大异质性，I2= 99%，试验组VAS 评分低于对照组(MD = -2.39, 95%CI -4.72～-0.06,P＜ 0.001)。见表2。

2.4.3 水肿评分

4 项研究[22-23,25,27]报告电刺激疗法对SHS 患者水肿评分的影响，各研究间异质性较小，I2= 44%，采用固定效应模型，结果显示，试验组水肿评分低于对照组(MD = -0.98, 95%CI -1.18～-0.79，P＜ 0.001)。见表2。

2.4.4 MBI

4 项研究[23,25,27,30]报告电刺激疗法对SHS 患者MBI评分的影响，各研究间异质性较小，I2= 46%，采用固定效应模型，结果显示试验组MBI评分高于对照组(MD = 11.80, 95%CI 10.18～13.42,P＜ 0.001)。见表2。

2.5 网状Meta分析

8 项研究[22-24,30-31,34-36]电刺激疗法为电针，7 项研究[26-29,32-33,39]为低频电疗，3 项研究[25,37-38]为中频电疗。以FMA-UE和VAS评分为指标，不同干预措施的网状关系图见图4。

图4 网状关系图

由网状关系图可知，不同电刺激疗法间无直接联系，无三角形闭环形成，故无需进行不一致性检验，可直接采用一致性模型进行分析。

网状Meta 分析结果显示，在FMA-UE 和VAS 指标方面，3 种不同电刺激疗法与常规康复疗法之间的疗效差异均具有统计学意义(P＜ 0.05)，其他各组间无显著性差异(P＞ 0.05)。见表3。

表3 网状Meta分析

不同干预措施改善SHS 患者上肢运动能力方面的最优排序可能为：中频电疗＞电针＞低频电疗＞常规康复疗法，在缓解SHS 患者疼痛方面的最优排序可能为：电针＞中频电疗＞低频电疗＞常规康复疗法。见表4。

表4 各种方法SUCRA比较

2.6 不良反应

1项研究[31]报告在治疗过程中2例患者出现皮下出血，经热敷处理后，不良反应消失。

2.7 发表偏倚

FMA-UE 和VAS 的漏斗图均不对称，部分黑点落在漏斗图底部以及外侧，表明存在发表偏倚和小样本效应的可能。

2.8 网状Meta分析的GRADE证据等级

针对FMA-UE和VAS的干预措施证据等级均为低级或极低级。主要原因如下。①风险偏倚：纳入研究方法学存在偏倚风险；②不一致性：异质性较大，I2≥ 50%；③发表偏倚，存在发表偏倚和小样本效应的可能。

3 讨论

电刺激疗法属于非侵入性治疗[40]，易操作、低成本、低风险，能够在无创条件下有效缓解症状，在临床上被广泛应用。本研究显示，电刺激疗法能够改善SHS 患者的疼痛和水肿症状，提高上肢运动能力和日常生活活动能力。

SHS 患者由于神经功能受损，肢体长期瘫痪，血流量减少，淋巴回流受阻，导致患肢局部组织营养障碍，使得患者肩手浮肿和疼痛，较严重的疼痛会并发肌肉痉挛，导致运动功能障碍，影响日常生活自理能力[41-42]。SHS 的主要治疗思路是促进神经和肌肉功能恢复，缓解肢体疼痛和肿胀，改善患侧肢体功能，提高患肢活动能力和生活自理能力。电刺激疗法可刺激患肢肌肉组织收缩，激活局部皮肤感受器，促进血管活性肽生成，扩张血管，机械性驱动肢体末端血液和组织液的回流，改善微循环和局部营养供应，减轻炎症反应，有效缓解疼痛和水肿症状，减轻患者痛苦[9,42-43]；其次能够刺激运动和感觉神经，促进患肢运动和感觉的恢复，帮助神经和肢体功能的重塑[44]；另外电刺激可一定程度增强患肢肌力，提高患侧肢体活动能力和运动功能，帮助患者更好地进行后续其他康复治疗[14,42]。纳入研究中，受试对象大部分处于I期-Ⅱ期SHS，少部分为Ⅲ期，病程从1 周至3 个月不等，亚组分析显示电刺激能够缓解不同病程SHS患者的疼痛症状并提高上肢运动能力，但其对于不同病程患者的疗效是否存在差异尚不明确，仍有待进一步探讨。

网状Meta 分析显示，中频电疗在改善SHS 患者的上肢运动能力方面更具优势，电针在缓解疼痛方面效果最佳。中频电疗的幅度和频率不断交换，可作用于人体，调节自主神经功能和抑制交感神经[45-46]，改善肌肉营养状况；同时还能够促进运动神经元去极化，使肌肉纤维收缩，促进血液循环，帮助患者预防肌痉挛并恢复上肢运动功能[41,45]；电针通过电刺激穴位，疏通患肢经络气血，同时可兴奋感觉和运动神经，调节大脑皮质痛域，可减轻SHS 的机械性异痛，是治疗CRPS I 型相关疼痛的一种潜在选择[47-48]，在缓解肢体疼痛和水肿方面较单一康复疗法具有一定优势[49]。

本研究存在一定的局限性：①关于电刺激治疗SHS 尚缺少高质量RCT，纳入研究质量不高；②各研究间存在异质性，可能影响结果的稳定性；③缺乏长期随访数据，难以评估电刺激疗法对于SHS的远期康复效果。