肠道菌群功能及其与运动的相关性研究进展①

李佳帅，唐强，朱路文，李宏玉，叶涛

1.黑龙江中医药大学，黑龙江哈尔滨市150040；2.黑龙江中医药大学附属第二医院，黑龙江哈尔滨市150001；3.贵阳中医学院第一附属医院，贵州贵阳市550001

肠道菌群是指肠道内寄居的数量庞大、种类繁多的微生物的总称。正常情况下，各类微生物在肠道内保持共生或拮抗关系，共同形成一个动态平衡的微生态系统[1]。近年来，宿主和宿主相关肠道菌群之间的相互作用越来越受到人们的广泛关注。健康的肠道菌群具有保护肠道、改善代谢、调节机体免疫、抗炎、抗肿瘤等功能，在众多疾病的发生发展中扮演着重要角色。运动作为一种能够有效促进机体健康，提高生活质量的方式，正确适宜的运动在抑制炎症反应，促进机体免疫调节等方面具有重要意义。研究显示，运动可对宿主肠道菌群的结构进行优化，改善肠道微生态[2]。

1 肠道菌群

肠道菌群是指寄居在肠道中的各种微生物。众所周知，人体微生物的三大聚集场所为皮肤、口腔和肠道[3]。据估计，成人体内约有100万亿微生物，约为人体细胞数量的10倍，其中80%存在于胃肠道内，成为人体最大的定植器官，肠道微生物总质量达到1.5 kg。研究显示，肠道菌群是由细菌主导的微生态系统，约有超过1000种细菌，但也含有病毒、原生动物、古生菌和真菌；肠道菌群可分为厚壁菌门、拟杆菌门、梭杆菌门、疣杆菌门、放线菌门、蓝藻菌门和变形菌门，其中90%以上的细菌属于拟杆菌门和厚壁菌门[4]。此外，人体正常肠道菌群有三类：与宿主共生的生理厌氧菌、与宿主共栖的条件致病菌和病原菌。有研究发现，肠道菌群在属种水平和分布上表现出空间上的差异，当从食道向远端观察到直肠时，细菌的多样性和数量会有显著不同[5]。人体肠道菌群的多样性是微生物与其宿主共同进化的结果，肠道菌群参与调节人体多项生理功能，影响疾病的发生发展，由此肠道菌群作为参与机体稳态调节的新靶点，逐渐引起医学界的广泛关注。

2 肠道菌群的功能

健康的肠道菌群在宿主的物质能量代谢、肠道黏膜屏障结构完整性的维持和免疫调节等方面起着重要作用，是激活和维持肠道生理功能的关键因素，对宿主的整体健康有着重要意义[6]。同时，越来越多的研究发现，肠道菌群对中枢神经系统(central nervous system,CNS)的功能有着重要影响。肠道和大脑可以通过肠脑轴(gut-brain axis,GBA)进行双向调控，由此提出了“菌群-肠-脑轴”这一全新概念。

2.1 营养及代谢功能

肠道菌群的营养和代谢功能主要发生在结肠，其主要代谢功能是对食物残渣以及肠道上皮细胞分泌的黏液进行发酵分解[7]。因此肠道菌群与宿主肠上皮细胞之间的生理关联已经成为研究其代谢功能的重要方向[8]。在结肠，碳水化合物的发酵是主要的能量来源，其代谢过程的最终产物——短链脂肪酸(short-chain fatty acids,SCFA)，主要包括丁酸、乙酸、丙酸等，不仅为宿主细胞提供能量及营养，而且在炎症、肿瘤防治等诸多方面展现出极大的前景。

肠道菌群还富含高效的蛋白质代谢机制，可通过微生物蛋白酶、肽酶与人类蛋白酶串联而起作用。同时，人体肠道菌群也参与饮食中消耗的各种多酚的分解[9]。

肠道菌群还能参与包括维生素B、维生素K、维生素C等在内的多种维生素的合成，如大肠杆菌能合成维生素K，而人无法从食物中获取。

肠道菌群还能通过与宿主发生共同代谢作用，通过肝肠循环等多条代谢途径参与药物及其他外来化合物的分解代谢，其中胆汁酸及脂肪等的代谢便是最为典型的例子。

除此之外，肠道菌群还能通过自身代谢或共同代谢产生一些类似于药物的化合物，直接对人体的生理功能和免疫力产生影响[10-11]。

2.2 免疫功能

目前研究认为，肠道菌群是最重要的微生物刺激来源，是推动免疫系统发育成熟和维持免疫稳态的基本因素。胃肠道是人体内免疫细胞聚集最多的地方，肠道菌群为了保护自身，会增强其免疫力，形成安全屏障[12]。

健康的肠道菌群能通过构建黏膜屏障，包括物理屏障和化学屏障，通过自身屏蔽和影响机体免疫系统，抵御外来病原微生物的入侵，维持肠道内环境的稳定和微生态平衡[13]。宿主依靠严格控制肠道菌群与上皮细胞表面的接触来维持与肠道菌群的平衡关系，从而减少组织炎症和细菌移位，这种隔离通过上皮细胞、黏液、免疫球蛋白A(immuno-globulin A,IgA)、抗菌肽(antimicrobial peptides,AMPs)和免疫细胞联合作用完成。其中IgA在黏膜免疫中起着至关重要的作用，它由肠道内特定菌群诱导响应从而保护黏膜表面，且有助于宿主和微生物共生[14]；并能通过限制共生物的生长或炎症效应以及维护肠道菌群的健康结构，维持宿主-微生物之间的动态平衡。

Sjögren等[15]研究发现，初生婴儿粪便中双歧杆菌的数量与黏膜分泌型免疫球蛋白A(secretory Immunoglobulin A,SIgA)浓度呈正相关，表明双歧杆菌能促进黏膜免疫系统中SIgA的分泌和成熟。此外，肠道菌群可通过模式识别受体(pattern recognition receptors,PRRs)诱导宿主潘氏细胞合成AMPs，AMPs在微生物群形成以及上皮细胞表面和微生物间的分离中起到重要作用[16]。

研究发现，作为宿主抗病原体的第一道防线，先天性免疫应答依赖于PRRs的受体家族，包括Toll样受体(toll-like receptors,TLR)和NOD样受体(nucleotide binding oligomerization domain-like receptors,NLR)。其中TLR是感知病原体相关分子模式(pathogen-associated molecular patterns,PAMPs)的关键先天免疫受体，可由肠上皮细胞分泌产生，它是特异性致病的“分子标记”[17]。在感测到微生物PAMPs之后，TLR启动炎症反应，并最终消除致病侵入物，在维持肠道稳态中发挥关键作用[18]。总之，肠道菌群在调节机体免疫、维护肠黏膜屏障完整、保护肠道和维护机体健康中具有重要意义。

2.3 参与肠道和脑的双向调节

肠道菌群对CNS影响的研究还处于初级阶段，但越来越多的证据表明，肠道与大脑之间通过GBA进行着双向的交流。其中定植于人体肠道内的微生物在肠脑交流中起到不可或缺的重要作用。一方面，肠道菌群可通过GBA影响大脑的发育与功能；另一方面，大脑也可以通过GBA改变肠道菌群的组成与结构。由此，“菌群-肠-脑轴”这一全新的概念应运而生[19]。

GBA是肠道与大脑之间的神经-内分泌-免疫的双向调节系统，监测和整合肠道功能[20]。其中涉及到多个部分神经系统结构的相互协调，包括CNS、自主神经系统、肠神经系统、下丘脑-垂体-肾上腺(hypothalamic-pituitary-adrenal,HPA)轴等[21]。同时，肠道菌群可能通过迷走神经途径、免疫系统途径、神经内分泌途径、神经递质途径和前额叶皮质髓鞘形成途径等影响大脑功能[22]。研究表明，完整的血脑屏障是脑功能发育的关键，可屏蔽血液中的有毒物质，选择性透过营养物质，在维持CNS动态平衡方面发挥着重要作用。

Braniste等[23]通过给孕鼠注射红外线示踪IgG2b抗体，检测正常小鼠和无菌小鼠体内胎儿血脑屏障的通透性；结果发现正常小鼠胎儿在17 d左右血脑屏障发育完整，但无菌小鼠所产胎儿的血脑屏障形成时间延迟。这说明孕鼠体内肠道菌群对胎儿血脑屏障的发育有着重要作用。此外，在成年无菌小鼠体内植入无病原体的肠道菌群，可发现其血脑屏障的通透性降低，紧密连接蛋白表达水平上调。紧密连接蛋白是血脑屏障的重要组成成分，具有调节内皮细胞的功能，缺乏该蛋白将导致血脑屏障完整性的破坏。这说明肠道菌群能激活紧密连接蛋白的表达从而有助于血脑屏障的形成。

来自啮齿动物研究的证据显示，压力可改变肠黏膜屏障功能，使脂多糖和其他细胞因子进入血液循环，并刺激TLR4和其他TLR产生炎性细胞因子。外周产生的炎症因子可以增加血脑屏障的通透性，从而使炎症因子可能直接影响大脑[24]。

因此，肠道菌群对于调节肠道完整性和功能、肠道外周免疫的稳态，以及促进血脑屏障的发育至关重要[25]。由此可见，肠道菌群在肠道与大脑的交互中起着关键作用，对肠道菌群和大脑相关性之间的研究，可能会提供一种保护大脑的新方法。

3 肠道菌群功能与运动的相关性

目前，肠道菌群功能与运动相关性的研究还处于初级阶段。虽然越来越多的证据都指出，运动对肠道菌群具有积极的调控作用，可有效调节肠道菌群的成分和结构，提高肠道菌群的丰富度，增加有益菌群数量，保持菌群平衡从而促进机体健康[26]。但目前对于具体运动形式、运动时间、运动强度和运动量等因素对肠道菌群影响的系统研究还寥寥无几，可见运动调控肠道菌群的具体作用机制仍有待阐明[27]。

3.1 促进肠道菌群代谢功能的发挥

众所周知，运动是由代谢提供的能量来支撑的，而机体代谢与肠道菌群又密不可分，那么运动又是如何影响肠道菌群代谢功能的呢[28]？

运动通过消耗能量，从而加速机体新陈代谢。有关运动对代谢综合征中肠道菌群影响的研究结果，运动或许可作为潜在环境刺激因素，通过影响肠道菌群结构和功能进而影响机体代谢，在改善糖尿病、高血压和肥胖症等代谢综合征方面具有重要作用。研究显示，代谢综合征发病涉及脂代谢紊乱、炎症反应、胰岛素抵抗和氧化应激等，运动干预可有效改善代谢综合征各危险组分，改善宿主肠道菌群结构，增加益生菌，抑制致病菌生长和定植。

Welly等[29]研究发现，运动和久坐不动，均可降低脂肪组织炎症，但运动可引起肠道菌群更强烈的改变，可见运动在促进代谢，减轻体质量中的益处。

Evans等[30]研究运动对高脂肪饮食所导致的肥胖症的干预效果，结果显示运动可优化肠道菌群的结构，并可能在肥胖症的防治中发挥作用。

由此可见，运动可显著改变肠道菌群结构、多样性和丰富度，促进菌群微生态平衡，在能量稳态和调节中起到积极作用。以肠道菌群为靶点的运动干预有可能成为运动干预代谢综合征生物学机制研究的崭新方向，通过适宜运动塑造或重建合理的肠道菌群结构，可能会为代谢综合征的治疗和预防打开一扇新的大门[31]。

3.2 保护肠道

有研究显示，运动能够调整肠道菌群的结构，增加健康菌，抑制有害菌，并通过肠道菌群与肠黏膜系统之间的对话对人体健康产生积极的影响[32]。肠道菌群失调已被证明是导致慢性肠道炎性疾病的主要原因，如肠易激综合征和溃疡性结肠炎等[33]。

有证据显示，运动可以改善肠道炎性疾病患者的生活质量，但目前对运动改善肠道健康的具体机制知之甚少[34]。Campbell等[35]研究在高脂肪饮食的情况下久坐和运动小鼠的肠道完整性，结果显示，运动对肠道完整性和肠道菌群具有强烈的影响，运动减少了由于高脂肪饮食导致的肠道炎症反应。此外，因运动产生的细菌是厌氧菌，其可参与肠道碳水化合物发酵分解成SCFA。而SCFA是机体组织及肠道上皮的重要营养来源，并具有调节肠道pH值的功能，从而保护宿主不受病原体的侵犯，减少肠道炎症的发生[36]。

运动减少肠道炎症的另一个合理的解释是，运动已被证明可增加肠淋巴细胞中的抗氧化酶、抗炎细胞因子和抗凋亡蛋白的表达。同时观察到运动减少了肿瘤坏死因子α，促炎细胞因子白细胞介素-17和促凋亡蛋白的表达，表明运动可以调节肠道免疫反应。

除此之外，适度运动能够减轻压力对肠黏膜屏障功能的影响。运动与肠道通透性较低程度相关，运动可保持肠黏膜厚度和降低细菌移位率，同时上调小肠组织中的抗微生物蛋白质和基因表达。有研究发现，在小鼠结肠炎模型中，自主跑轮训练也显示出肠道保护作用[37]。由此可见，运动可通过影响肠道菌群的结构和功能来调节机体免疫、保护肠道。

3.3 影响“菌群-肠-脑轴”功能活动

已有研究表明，在人体早期发育期间，肠道菌群就可以产生显著的功能变化，且终身持续存在，对机体的代谢、免疫和神经系统功能起着重要作用。同时，肠道菌群可通过GBA影响宿主的大脑功能，促进大脑可塑性。那么提早对肠道菌群进行有效干预，促进其结构优化，可能会开拓出一个促进机体健康手段研究的崭新领域[38]。

运动可以调节和改善肠道微生物的组成和多样性，GBA可能在运动促进大脑可塑性中发挥重要作用。然而，其具体生物学机制尚未被阐明。现有的研究显示，运动可引起脑内的N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartate,NMDA)受体和脑源性神经营养因子等与脑可塑性和学习记忆相关分子的变化，进而促进学习记忆功能[39]。此外，人类和啮齿动物研究表明，在儿童期和青少年时期开始的运动可以保护大脑免受压力引起的精神障碍，如抑郁和焦虑。

除此之外，运动刺激可以激活HPA轴，导致促肾上腺皮质激素和促肾上腺皮质激素释放因子等一系列激素的分泌。有研究显示，促肾上腺皮质激素释放因子的释放可改变胃酸的分泌，同时影响着肠胃蠕动和粘液的分泌，而这些改变可能进一步引起肠道菌群的改变。由此推测，运动应激可能通过作用于HPA轴进而影响肠道菌群[40]。GBA可能在运动促进大脑可塑性的过程中发挥重要作用，这为探讨运动通过调节肠道菌群促进大脑功能的机制提供了新的角度和方向。今后的研究应深入探讨和明确不同运动方式对GBA的调节效应及潜在的生物学机制和意义[41]。

4 小结与展望

随着人们对肠道菌群的不断研究，越来越多的人们逐渐认识到肠道菌群对人体的重要意义。肠道菌群在保护肠道、改善代谢和调节免疫等方面具有生物学功能，并能通过GBA参与到肠道与大脑的双向调节，促进大脑发育及其可塑性，在维护人体健康中发挥着重要的作用。运动作为非药物干预手段，以其独特的优势在优化肠道菌群的组分和结构，维持肠道微生态方面具有重要意义。

目前我们对肠道菌群的研究还不是很深入，运动对肠道菌群的具体作用机制尚未阐明，仍然面临着以下问题。①由于大部分肠道微生物都是厌氧的，因此分离和提取的难度大，使用传统培养基技术难以满足要求。②肠道微生物的种类繁多，数量庞大，不同微生物对人体肠道和健康的影响机制仍需进一步研究。③尽管已有研究证实运动对肠道菌群的调节和优化作用，但对于具体的运动方式、频率、运动量、运动强度，持续时间等的研究十分稀少。

因此，对肠道菌群功能及其与运动之间相关性还需进一步研究。①未来应大力发展以16SrRNA测序技术为代表的高通量测序技术，发现更多全新的、有特定生理功能的肠道微生物，以此作为疾病治疗和预防的新靶点。②明确运动对肠道菌群调节的具体机制，寻求制定合理的“运动处方”。相信随着科学技术的不断发展，人们对肠道菌群的认知将会进入到一个全新的纪元。