重复经颅磁刺激治疗卒中后吞咽障碍的研究进展

时间：2024-07-28

汪敏，姚滔涛，李嘉茵，林宇仪，郑谅

广州中医药大学第一附属医院康复中心，广东广州市510405

吞咽障碍是指吞咽器官的结构或功能受损，食物不能安全有效地输送到胃内，是脑卒中后常见并发症，在脑卒中急性期的发病率为46.3%，恢复期为56.9%[1]。目前治疗主要包括营养支持、药物治疗、康复训练和外科手术等。重复经颅磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS)是一种无创的脑刺激技术，近年来越来越多地应用于吞咽障碍的治疗中。

1 rTMS治疗吞咽障碍的机制

经颅磁刺激的原理是利用时变磁场产生感应电场，引起生物电流在组织中传导，改变大脑皮质神经细胞的动作电位，影响脑内代谢和神经电活动[2]。rTMS是经颅磁刺激连续可调制的重复刺激模式，能调节皮质兴奋性。通常认为，低频(≤1 Hz)rTMS产生抑制作用，而高频(＞1 Hz)rTMS则产生兴奋作用[3]。

吞咽是食物经口摄入到胃内的过程，其低级中枢位于脑干，也接受皮质和皮质下区域的神经调控，自主吞咽时激活的脑区包括辅助运动区、初级运动皮质、岛叶、初级运动中枢、缘上回和颞上回[4]，双侧额叶前侧皮质也存在控制吞咽功能的中枢；其他如感觉运动中枢尾部、前运动中枢外侧部、扣带回、颞极皮质、杏仁体、小脑、吞咽运动通路(如内囊后肢及放射冠区)等脑区也与吞咽相关[5]。

运动皮质对吞咽的调节不对称[6]，大脑对自主吞咽运动的调控有左侧偏侧性[4，7]，优势半球脑卒中后更易导致吞咽障碍[8]。不同脑区受损所致吞咽障碍的表现各异：双侧延髓损伤可致吞咽反射完全消失[9]；大脑皮质缺血损伤可致咽反射延迟、吞咽启动不能[10]；皮质下白质和下行投射纤维损伤表现为口腔运送时间延长和咽阶段延长[11]；皮质下和幕上卒中患者，吞咽障碍主要表现为咽阶段困难[12]；脑干卒中患者更易发生残留和误吸[13]。

rTMS可直接刺激中枢从而改善吞咽功能。rTMS可促进突触素表达，增强突触的重建和修复能力[14]，有利于中枢神经再生。rTMS 可增强脑卒中患者局部脑血流[15]，可能促进脑可塑性发展。高频rTMS 有助于缩短脑梗死大鼠双侧中枢传导时间和皮质潜伏期，使双侧大脑达到某种平衡或代偿[16]。目前大多数研究认为，高频rTMS 直接作用于受损的与吞咽相关皮质的功能区，可提高皮质兴奋性，导致长时程增强效应；低频rTMS 作用于健侧脑区，降低其兴奋性，并通过胼胝体中间连接纤维使患侧脑区兴奋性相对增加，双侧兴奋性趋向平衡，从而改善吞咽功能。Hamdy 等[8]认为，吞咽障碍的恢复有赖于健侧的功能代偿；用高频rTMS 刺激口咽期吞咽障碍患者的健侧，也可改善吞咽功能[6]。

2 rTMS在卒中后吞咽障碍中的应用

目前rTMS 已被广泛用于研究健康人或吞咽障碍患者的吞咽运动和吞咽相关脑区的神经生理活动。经颅磁刺激应用指南尚未推荐吞咽障碍治疗参数，临床常用方案为频率1～5 Hz、强度90%～120%静息运动阈值(resting motor threshold，rMT)、250～1200 个脉冲、治疗时间10～30 min[17]。对不同病程和不同部位的吞咽障碍，rTMS治疗模式有所不同。

2.1 病程

吞咽障碍越早治疗效果越好。Khedr 等[18-19]应用120%rMT和130% rMT 高频rTMS 治疗急性卒中后吞咽障碍，每天10 min，5 d 后吞咽和运动功能有所改善。Park 等[20]用90%rMT 高频rTMS 治疗病程＞1 个月的吞咽障碍患者，每天10 min，2 周后误吸率和咽部残留均降低。杜鹃等[21]发现，早期应用3 Hz/90%rMT 和1 Hz/100%rMT rTMS 1200 脉冲，均能明显改善吞咽功能。虽然研究通常建议早期使用低频rTMS，但对于存在吞咽障碍的脑卒中患者，高频rTMS可能更能获益。

rTMS 对恢复期甚至更长病程吞咽障碍患者同样有效。Lim 等[22]发现，100% rMT 低频rTMS 1200 脉冲可降低病程＜3个月吞咽障碍患者的误吸率。Kim 等[23]对病程＞3 个月的脑损伤后吞咽障碍患者予100% rMT 低频rTMS 1200 脉冲治疗，两周后吞咽障碍评分和渗漏-误吸评分均降低。Verin 等[24]对吞咽障碍半年以上的患者进行120% rMT 低频rTMS 治疗，吞咽协调性和速度均有改善。采用130% rMT 高频rTMS 1200 脉冲刺激和吞咽强化训练，能加快吞咽启动[25]。似乎脑卒中恢复期吞咽障碍患者采用低频rTMS 治疗效果更好。另有研究发现[26]，高频rTMS 对病程＞1 年吞咽障碍患者的吞咽功能没有影响；而5 Hz刺激右侧咽运动皮质，可改善病程＞3 个月老年口咽期吞咽障碍患者的吞咽运动功能[27]。提示根据患者的病程刺激对应脑区，对病程较长者尤为重要。

由此可见，rTMS 对不同病程的吞咽障碍均有效果。但根据损伤病灶和病程选择rTMS治疗参数，还需要更多研究。

2.2 部位

2.2.1 患侧

脑卒中大多为单侧脑半球局灶性损伤。高频rTMS 可促进细胞增殖与分化[28]，促进损伤皮质功能重组。Khedr 等[18]采用rTMS 刺激吞咽障碍患者患侧食管皮质区，可显著改善吞咽功能，疗效可持续2 个月以上。rTMS 刺激双侧大脑半球相应吞咽皮质区，10 d 后，3 Hz rTMS 联合冰醋刺激治疗卒中后吞咽障碍疗效确切[29]。但Cheng 等[26]发现，5 Hz rTMS 刺激运动皮质的舌区10 d，吞咽功能并无变化。包娜娜等[30]在吞咽训练的基础上采用5 Hz rTMS 刺激患者患侧中央前回舌代表区4 周，吞咽功能和环咽肌最大振幅与假刺激组无显著性差异。这两项研究rTMS 的作用点均位于舌区，可能患者的吞咽障碍并非由舌功能障碍引起，因而治疗无效。高频刺激患侧脑区对吞咽功能有一定积极作用，联合治疗效果更佳，但治疗效果存在差异。

2.2.2 健侧

脑卒中后大脑受损半球兴奋性降低，健侧半球兴奋性相对升高，双侧脑区不平衡。基于经胼胝体抑制假说，低频rTMS作用于健侧大脑可双向调节双侧脑区兴奋性，使之趋于平衡。Verin等[24]对卒中后轻度口咽期吞咽障碍患者采用1 Hz rTMS刺激健侧舌骨皮质区，患者的吞咽协调性和吞食液体和糊状食物的速度均有改善，但食物从口腔至食管的运送速度并未发生改变。Kim 等[23]和Lim 等[22]均采用1 Hz rTMS 刺激脑损伤后吞咽障碍患者健侧咽运动皮质，吞咽功能和误吸状况均有明显改善。1 Hz rTMS 刺激吞咽中枢颅骨投影区1 周和2 周，吞咽功能改善[31]。张冰等[32]采用rTMS 刺激健侧咽部肌肉代表区，患者吞咽功能改善。杨永超等[33]发现，1 Hz rTMS 联合吞咽训练可改善卒中后吞咽障碍患者的营养状态和神经功能。吴昊等[34]应用rTMS 刺激头颅前外侧皮质至初级运动区皮质面部代表区前尾侧、中央前回最下部和额下回后部组成的区域，发现高、低频均能改善吞咽功能，低频效果更佳。也有研究表明[35]，1 Hz rTMS 降低刺激的咽运动皮质兴奋性，但对侧镜像区的兴奋性仅有少量、不明显增加。与传统吞咽功能训练相比，1 Hz rTMS 刺激健侧下颌舌骨肌脑区并没有改善吞咽功能[36]。一项个案研究发现[37]，47%rMT、10 Hz rTMS 刺激患者健侧小脑咽运动区，可提高咽皮质兴奋性和吞咽安全性。高频刺激健侧促进代偿，有望成为临床研究的新方向。

2.2.3 双侧

吞咽运动的初级中枢位于延髓，接受双侧大脑共同支配。Ertekin 等[35]采用rTMS 刺激双侧运动皮质区，发现rTMS 不能启动吞咽运动，但环咽肌潜伏期与振幅均有改善。Momosaki等[25]用rTMS 刺激双侧咽运动皮质区，发现联合训练能加快吞咽启动。Khedr等[18]发现，rTMS刺激双侧大脑食管皮质区，可改善患者的吞咽功能。刘结根等[38]对卒中后吞咽障碍患者在常规治疗的基础上予高频和低频rTMS 刺激前运动皮质区，1 个月后发现能降低卒中相关性肺炎的发生率。Park 等[39]应用10 Hz rTMS 先后刺激患者健、患侧舌骨肌皮质区，3 周后吞咽功能有改善，效果优于单独患侧高频刺激。张成亮等[40]用10 Hz、1 Hz rTMS 刺激双侧舌骨肌皮质区，较单侧刺激和单纯神经肌肉电刺激，皮质兴奋性较高，吞咽功能恢复较好。由此可见，在吞咽障碍的治疗中，刺激双侧脑区的效果优于单侧，条件允许的情况下可选择双侧脑区进行刺激。

对健康志愿者的研究发现[41]，10 Hz rTMS刺激小脑可提高咽运动皮质的兴奋性；5 Hz rTMS 刺激咽运动皮质可逆转虚拟损伤并改变吞咽行为[42]；10 Hz rTMS刺激健侧或患侧小脑咽运动区均可逆转虚拟损伤并提高吞咽准确性[43]。这些研究为临床rTMS治疗吞咽障碍患者提供了参考方案。

综上所述，rTMS 刺激咽运动皮质区可降低误吸及咽残留的发生率，而配合吞咽功能训练则可加快吞咽启动速度、改善营养状态和神经功能[24-25，27，30]；刺激运动皮质区有可能改善环咽肌功能，对环咽肌失迟缓所致的吞咽障碍有一定疗效[38]；刺激舌骨皮质区对吞咽运动的协调性和进食速度有帮助[26，36]；刺激食管皮质区可改善吞咽功能[18-19]。