调控缺血性脑卒中小胶质细胞极化的药物研究进展

邓杜萍，范金，谢晓龙，李凌鑫

1.成都中医药大学养生康复学院，四川成都市 610075；2.四川大学华西医院康复科，四川成都市610041

缺血性脑卒中发病率高，是目前成年人残疾的主要原因之一。缺血性脑卒中的发病原因及发病机制复杂，炎症反应是研究热点[1]。小胶质细胞是中枢神经系统的固有免疫细胞，参与大脑损伤后炎症反应[2-3]。

激活后的小胶质细胞表现为两种不同的极化表型：M1(促炎型)和M2(抗炎型)[4]。脑梗死早期，激活小胶质细胞以M2 型为主；随着炎症反应进一步扩大以及循环系统炎性细胞通过血脑屏障进入中枢，小胶质细胞逐渐转化为M1 型[5]。M1 型小胶质细胞分泌各种促炎因子，如白细胞介素(interleukin，IL)-1β、IL-6 和肿瘤坏死因子-α 等，进一步扩大炎症反应，加重脑损伤[6-7]。M2 型小胶质细胞释放趋化因子，使活化后的小胶质细胞迁移至病灶周围，吞噬细胞碎片；其释放的IL-10 可抑制免疫炎症；恢复过程中，M2 型小胶质细胞可释放脑源性神经生长因子、胰岛素样生长因子1 等，促进组织修复和神经再生[8-9]。激活后小胶质细胞的不同表型直接影响缺血性脑卒中患者预后，调节小胶质细胞表型转化成为改善缺血性脑卒中预后的研究热点。

1 芬戈莫德(Fingolimod,FTY720)

FTY720 是鞘氨醇-1-磷酸(sphingosine-1-phosphate，S1P)受体的高亲和力激动剂，美国食品药品监督管理局批准用于治疗复发缓解型多发性硬化[10]。在FTY720靶向的4种S1P受体亚型中，目前研究发现与脑缺血相关的为S1P1 和S1P3[11]。FTY720对缺血性脑卒中的治疗机制并不完全清楚。Li 等[12]发现，FTY720 可激活哺乳动物雷帕霉素靶蛋白/p70S6 信号通路，抑制神经元自噬活性。较多学者认为[13-14]，FTY720对缺血性脑卒中的有益作用与直接神经元保护无关，是通过减少脑淋巴细胞侵袭发挥抗炎和血管保护起作用。Gaire 等[11]发现，FTY720 抑制S1P3，从而抑制小胶质细胞向M1 型转化。Qin 等[15]发现，FTY720 激活信号转导和转录激活因子3，促进小胶质细胞从M1向M2极化。

2 3-正丁基苯酞(3-N-butylphthalide,NBP)及其衍生物

NBP 是一种从芹菜种子中分离的化合物，有三类衍生物：L-NBP、D-NBP 和DL-NBP[16]。L-NBP 已在中国批准使用。在三种衍生物中，L-NBP 有最强的生物效应，安全性也最好[16]。NBP通过抑制氧化损伤、神经元凋亡和胶质细胞活化，增加循环内皮祖细胞水平，对缺血性脑卒中动物模型有神经保护作用[17-18]。Li 等[19]观察到，L-NBP 可增强脑缺血动物模型小胶质细胞M2 极化，抑制M1 极化。NBP 调节缺血性脑卒中M1/M2表型转化的机制并不清楚，有待进一步研究。

3 姜黄素

姜黄素是从姜黄的根茎中提取的一种天然化合物，具有抗炎、抗氧化、抗细胞凋亡、减轻线粒体功能障碍等作用[20-21]。Xie 等[20]发现，姜黄素可减轻脑缺血再灌注模型小鼠脑神经瘤细胞N2a 中线粒体功能障碍，减少细胞凋亡。Wu 等[22]发现，姜黄素可诱导核因子E2 相关因子2 (nuclear factor E2-related factor 2，Nrf2)和醌氧化还原酶1 的表达，发挥保护作用。Liu等[23]发现，在短暂性脑缺血小鼠中，姜黄素可促进小胶质细胞M2型极化，抑制M1型极化，减少小鼠脑梗死体积，改善神经功能评分；在体外能降低脂多糖和干扰素刺激的脑小胶质细胞促炎性细胞因子表达，可能与调控小胶质细胞极化有关。

4 西地那非

西地那非是用于治疗功能性勃起障碍的5-磷酸二酯酶抑制剂。Zhang 等[24]发现，西地那非可促进局灶性脑缺血大鼠功能恢复和神经发生，可能与脑皮质环磷酸鸟苷水平增高有关；西地那非还可短暂增加非缺血大鼠脑血流。Ding等[25]的磁共振成像研究也发现，西地那非可增加缺血性脑卒中大鼠缺血区血管生成，改善脑血流，进而促进缺血边界区轴突重构，改善神经功能。Barros-Minones 等[26]发现，西地那非通过调节凋亡信号调节激酶1-丝裂原激活蛋白激酶激酶3/6-p38/丝裂原激活蛋白激酶信号通道，预防丙二酸诱导的化学缺氧，发挥神经保护作用；它也与抑制钙蛋白酶调节的p35/细胞周期依赖性蛋白激酶5 有关[27]。Moretti 等[28]发现，新生小鼠脑缺血后72 h，西地那非可减少小胶质细胞数量，并诱导小胶质细胞向M2型极化。

5 Exendin-4

Exendin-4 是胰高血糖素样肽1 受体(glucagon-like peptide-1 receptor，GLP-1R)激动剂，临床用于治疗2 型糖尿病。预防性或治疗性使用Exendin-4均可改善正常及老年2型糖尿病大鼠脑缺血性损伤[29-30]。Kim 等[31]发现，Exendin-4 增加细胞内环状腺苷3'，5'-单磷酸(cyclic adenosine 3'，5'-monophosphate，CAMP)水平，激活GLP-1R，调节c-Jun 氨基末端激酶信号介导的isletbrain 1/c-Jun氨基末端激酶作用蛋白1通道，刺激抑制环氧合酶2，起抗炎作用。Teramoto 等[32]发现，Exendin-4 增加细胞内CAMP 水平，介导脑缺血后GLP-1R 诱导的神经保护作用。Chen 等[33]发现，Exendin-4 可通过磷脂酰肌醇激酶/Akt/糖原合成酶激酶-3β 途径，维持脑缺血后血脑屏障，减弱促炎细胞因子表达水平，改善脑缺血后华法林相关的出血转化。一些研究发现[29，34]，缺血性脑卒中后Exendin-4 治疗的有益结果与小胶质细胞活化抑制相关。Darsalia 等[30]观察到，Exendin-4 对小胶质细胞M1 标记物没有影响，但增加M2 标志物表达。Exendin-4对缺血性脑卒中的治疗作用是否通过调控小胶质细胞极化，还有待更多研究验证。

6 雷公藤红素

雷公藤红素来源于中药雷公藤的根皮，具有抗炎、抗氧化、抗癌等作用。雷公藤红素已用于多种疾病的治疗，如肿瘤(结直肠癌[35]、肝细胞癌[36]等)、自身免疫相关性疾病(类风湿关节炎[37]等)、肥胖[38]等。雷公藤红素通过核因子-κB 信号通路，对脑缺血大鼠发挥抗炎和神经保护作用[39]。Jiang等[40]发现，雷公藤红素通过IL-33/生长刺激表达基因2蛋白介导的M2小胶质细胞极化，减少脑缺血模型大鼠的神经细胞凋亡和炎症因子表达，从而减少脑梗死体积。

7 Omega-3 多元不饱和脂肪酸(omega-3 polyunsaturated fatty acids,n-3 PUFA)

n-3 PUFA 是PUFA 家族成员之一，主要来源于深海鱼类，其中二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸在人体生理调节中参与最多。n-3 PUFA 在缺血性脑卒中的预防和治疗中发挥作用[41-42]，可促进神经发生，增加梗死周围血管形成，改善脑缺血后神经胶质瘢痕形成，减少线粒体功能障碍，减轻神经炎症等[43-44]。Jiang 等[45]发现，n-3 PUFA 可使脑缺血模型小鼠小胶质细胞表型从M1 向M2 转换，有助于改善白质完整性和感觉运动恢复。可以进一步研究。

8 Malibatol A

Malibatol A(MA)是从我国海南特有植物坡垒树叶中提纯的一种天然白藜芦醇低聚物，具有抗氧化活性。Yang 等[46]发现，MA 可以改善大脑中动脉闭塞诱导的线粒体功能障碍。Pan 等[47]发现，MA 可显著减少大脑中动脉闭塞小鼠的梗死面积，改善神经功能。Weng等[48]发现，MA可减轻氧葡萄糖剥夺诱导的BV2 细胞损伤，促进M2 小胶质细胞极化，推测可能与抑制mammalian Ste20-like kinase 1 磷酸化有关。目前研究尚无关于MA促进缺血性脑卒中后小胶质细胞M1型向M2型转化的相关报道。

9 红景天苷

红景天苷是从藏药红景天中提取的一种苯丙醇类糖苷，具有良好的抗炎和抗氧化作用。Han 等[49]发现，红景天苷可减少缺血性脑卒中大鼠的脑梗死面积，改善大鼠神经功能和组织学变化，可能涉及Nrf2 途径及其内源性抗氧化系统的激活。Liu等[50]发现，在成年缺血性脑卒中小鼠模型中，红景天苷降低M1型标记物表达，增加M2型标记物表达，诱发小胶质细胞从M1表型向M2表型转化，但具体机制不明。

10 小结

目前研究发现较多可以干预缺血性脑卒中预后的药物，如银杏内酯B[51]、thiamet G[52]、他汀类药物[53]、米诺环素[54]等，但它们与小胶质细胞极化的相关性还有待进一步研究。目前，关于缺血性脑卒中后小胶质细胞M1 和M2 标记物的表达及其时空演变的研究很缺乏，直接影响靶向小胶质细胞药物的研究。需要进一步研究分析缺血性脑卒中后小胶质细胞表型变化的时空特点，为药物的疗效观察和治疗介入时间提供可靠依据。