轻度阿尔茨海默病患者治疗前后海马亚区体积的磁共振成像研究

刘瑜 ，曹志宏，罗一烽，单海荣，谢文超，张小洁，王文云

1.宜兴市第二人民医院放射科，江苏无锡市 214200；2.宜兴市人民医院，a.放射科；b.神经内科，江苏无锡市214200

阿尔茨海默病(Alzheimer's disease，AD)是一种神经退行性疾病，其特征为进行性认知功能障碍和行为损害，是老年痴呆中最常见的类型[1]，对社会和家庭有极大负面影响[2]。AD早期诊断和治疗能收到较好疗效，中晚期治疗效果不佳[3-4]。

AD 早期阶段，海马结构和功能已经存在异常。海马体积改变是研究的热点之一[5]，但海马整体体积改变早期诊断AD 的敏感性和特异性均欠佳[6-7]；在致力于海马亚区的研究中，部分采用手工勾画，可重复性欠佳[8-9]。本研究基于高分辨率MRI，采用全自动海马亚区分割软件，观察轻度AD 患者治疗前后海马各亚区体积变化。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2017 年1 月至2018 年6 月在本院门诊或住院的轻度AD 患者50 例，均符合美国国立神经病学、语言功能障碍和国立卒中研究所老年期痴呆及相关疾病学会“可能AD”的诊断标准[10]。其中男性27 例，女性23 例；平均年龄(64.2±10.2)岁；右利手；平均受教育年限(6.7±2.6)年；平均病程(2.7±1.3)年。随机数字表法将患者分为治疗组和安慰剂组。分组前，从其中选取25例作为治疗前的基线(轻度AD组)。

纳入标准：简易精神状态检查(Mini-Mental State Examination，MMSE)[11]评分10～24 分，总体衰退量表(Global Deterioration Scale，GDS)[12]3 分，临床痴呆程度量表(Clinical Dementia Rating Scale，CDR)[13]1 分，Hachinski缺血指数＜4分。

排除标准：伴其他类型痴呆、其他严重神经系统疾病、严重躯体疾病、抑郁等精神疾病、药物滥用，以及胆碱酯酶抑制剂使用史。

选取与患者来自同一社区或乡镇，年龄、性别匹配的健康志愿者25 例作为对照组。MMSE ≥18 分，GDS 1～2 分，CDR 0 分。无重大躯体疾病、无精神和神经疾病，无药物滥用等情况。

对照组与轻度AD 组间年龄、性别和教育程度均无显著性差异(P＞0.05)。见表1。

表1 对照组与轻度AD组一般情况比较

本研究经宜兴市人民医院医学伦理委员审核，同意实施。所有被试对本研究知情，并签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 治疗

治疗组每天睡前口服盐酸多奈哌齐(安理申，日本卫材株式会社)5 mg。安慰剂组服用外观相同的维生素。共治疗6个月。

1.2.2 MRI扫描

治疗前对所有被试，治疗后对治疗组和安慰剂组采用3.0 T Philips MRI仪行头颅MRI扫描，8通道头颅专用线圈，泡沫垫固定被试头部。采用快速三维高分辨率矢状位T1序列(3D-T1TFE)：全脑扫描，重复时间9.7 ms，回波时间4.6 ms，反转时间900 ms，反转角8°，扫描视野256×256，体素1 mm×1 mm×1 mm，160层，扫描总时间为334 s。

1.2.3 亚区体积分析

采用FreeSurfer 5.1.0 (美国MIT Health Sciences &Technology 和Massachusetts General Hospital 共同开发，http://surfer.nmr.mgh.harvard.edu)磁共振数据处理软件，行运动校正与确认、强度标准化、平滑、胀平和皮质划分等。基于贝叶斯推理及内侧颞叶竖立统计模型[14]，将海马自动分割分为CA1、CA2-3、CA4-DG、下托、旁下托和海马伞区域(图1)。自动计算各亚区颅内容积，标准化为相对体积。

1.2.4 MMSE评分

治疗前后，在MRI扫描前，由一位对治疗计划不知情的高年资神经内科医师对AD 患者行MMSE评分。

1.3 统计学分析

采用SPSS 19.0 进行统计学分析。分类变量采用频数描述，采用χ2检验；连续变量采用()描述，采用成组t检验。显著性水平α=0.05。

2 结果

2.1 海马亚区体积

治疗前，与对照组相比，轻度AD 组左侧海马CA1、CA2-3、CA4-DG，以及右侧CA1、CA2-3 体积缩小(P＜0.05)。见表2。

治疗过程中无患者退出。治疗后，治疗组左侧CA4-DG 体积较安慰剂组增大；双侧CA1 和CA2-3 有增大趋势。见表3。

图1 FreeSurfer海马分区

表2 治疗前对照组与轻度AD组间海马各亚区体积比较(mm3)

2.2 MMSE

治疗后，与安慰剂组比较，治疗组MMSE评分明显增加(P＜0.01)。见表4。

3 讨论

我国人口老龄化日益严重。随着年龄上升，AD发病率显著升高。目前AD 诊断一般采用神经心理学测验、生化检查和神经影像学检查等方法。神经心理学测验可快速评估患者AD 的可能性，但准确率受患者教育程度、年龄和测试者水平等因素影响。脑脊液、基因检测难度高，费用相对昂贵，对身体有创，难以推广。神经影像学检查可用于排除其他潜在疾病，发现AD 特异性影像学表现，敏感性高；特别是MRI，检测难度低，无辐射，设备普及率高，易推广。MRI 可敏感发现脑组织细微病变，在AD 临床和研究中应用越来越广。

海马体积在AD 早期就开始萎缩。由于其他类型痴呆、抑郁症等疾病也存在海马体积缩小，且AD 早期有些报道未发现海马整体体积缩小[15]，基于海马整体体积MRI 测量对AD 早期诊断的敏感性和特异性均欠佳。本课题组前期发现，AD 患者存在海马头部体积缩小[9]，但采用的方法是手动将海马分为头、体、尾3 个亚区。手动勾画耗时耗力、可重复性欠佳，且准确的勾画需要熟练的技术人员，不易在临床推广；同时，头、体、尾亚区分割没有严格遵循海马的组织学特征。本研究中采用全自动分割方式，基于海马的组织学特征，将海马分为CA1 等亚区[16]。研究发现，轻度AD 患者海马亚区体积缩小，与以往研究一致[17]。发生萎缩的区域主要集中于CA1、CA2-3和CA4-DG，多位于海马头部。据报道[18-19]，AD的病理改变首先发生在CA1、CA3 等区域，可能与这些区域含有较多神经突触，而神经突触在疾病早期受损密切相关。本研究还发现，左侧海马萎缩区域较右侧多，存在一定程度的偏侧性，可能与AD病理改变先发生于左侧有关。

本研究显示，盐酸多奈哌齐治疗后，患者MMSE评分提高(主要为记忆功能改善)，同时海马某些亚区体积也有恢复。AD 后海马萎缩与海马神经元受损和神经发生受阻等有关[20]，盐酸多奈哌齐可改善病理损伤。

海马体积恢复需要一定时间。本研究在6 个月期间，仅观察到左侧CA4-DG 体积改善，双侧CA1、CA2-3 体积仅有改善趋势。延长研究时间可能会观察到CA1和CA2-3体积的显著改善。

总之，本研究显示，轻度AD患者海马亚区萎缩，萎缩存在亚区及侧别差异；药物治疗后，CA1、CA2-3 和CA4-DG 萎缩有改善，以左侧CA4-DG 体积变化最明显，提示可能作为临床早期诊断和评价药物疗效的辅助指标。

表3 治疗后安慰剂组和治疗组海马各亚区体积比较(mm3)

表4 治疗前后安慰剂组和治疗组MMSE评分比较

本研究样本量较小，药物治疗后观察期较短，未进行海马MRI结构和功能联合分析。有待今后研究进一步深入探讨。