胃癌脑膜转移的临床病理学特征及预后分析

丁平安，张志栋，杨沛刚，林叶成，田 园，徐校胜，吴 娟，刘 颖，郭洪海，刘 洋，王 冬，檀碧波，李 勇，赵 群

1 河北医科大学第四医院外三科，河北 石家庄 050011；2 河北医科大学第四医院CT 影像科，河北 石家庄 050011；3 河北医科大学第四医院病理科，河北 石家庄050011

脑膜转移是指原发灶肿瘤细胞转移至脑膜，形成脑膜种植，从而引起神经系统功能障碍相关症状，这是癌细胞转移到中枢神经系统的一种特殊形式［1］。脑膜是胃癌远处转移极少见的部位，近年来相关研究报道胃癌合并脑膜转移患者（gastric cancer with leptomeningeal metastasis，GCLM）的发生率为0.9%～5.0%［2］，其发生率远低于其他远处脏器转移。GCLM患者的预后极差，现有的综合治疗方法仅能延长至4～6个月［3］，其预后明显差于发生肝、肺及腹膜转移的胃癌患者。同时脑膜转移相关的神经系统症状多为亚急性或慢性起病，临床表现无特异性，因而在临床工作中常被漏诊及误诊［4］。明确GCLM患者的临床病理学特征及预后影响因素对了解此类患者的高危人群、判断患者预后及选择适合的治疗方式有着举足轻重的作用。本文对50例GCLM患者的临床资料进行回顾性分析，探讨GCLM患者的临床病理学特征及预后因素，以期为GCLM的诊断、治疗及判断预后提供一定的参考。

1 资料和方法

1.1 研究对象

纳入标准：①经胃镜咬检组织病理学证实为癌；② 最初诊断胃癌时（同时性脑膜转移）及治疗中新进展或随访期间（异时性脑膜转移）诊断的脑膜转移均需头颅MRI影像学检查或脑脊液穿刺细胞学检查结果证实；③可获得详细的随访资料，有明确的起始时间、终点时间和终点状态，同时临床病历资料完整。本研究经河北医科大学第四医院伦理委员会批准，得到全部研究对象或其家属知情同意。

1.2 研究方法

检索河北医科大学第四医院外三科2010年—2019年录入的胃癌数据库，筛选出经头颅MRI影像学检查或脑脊液穿刺细胞学检查证实为GCLM患者，收集患者的临床病理学特征、脑膜转移相关特征、实验室检查结果及治疗方法。①患者临床病理学特征包括：年龄、性别、KPS评分、肿瘤组织学类型、肿瘤直径大小、手术史、肿瘤浸润深度（pT分期）、淋巴结转移情况（pN分期）、肿瘤pTNM分期。② 脑膜转移相关特征包括：转移发生时间、转移部位、神经系统损害症状（包括脑功能损害表现、颅神经功能损害表现、脊髓及脊神经根功能损害表现）。③实验室检查结果包括：血清中肿瘤标志物癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、糖类抗原19-9（carbohydrate antigen 19-9，CA19-9）、糖类抗原72-4（carbohydrate antigen 72-4，CA72-4）、糖类抗原12-5（carbohydrate antigen 12-5，CA12-5）表达情况、脑脊液压力情况、脑脊液检查情况（包括脑脊液常规、生化及细胞学检查）。④ 治疗方法包括：支持治疗、外科治疗、放疗、鞘内化疗、系统性化疗和靶向治疗等。⑤ 疗效评价：具有所列情况之一即可判定。部分缓解（partial response，PR）为临床神经系统症状减轻，头颅增强MRI检查脑膜转移病灶减少，原发灶或其他病灶缩小。稳定（stable disease，SD）为临床神经系统症状未加重，头颅增强MRI检查脑膜病灶未增多，原发灶或其他病灶未增大。进展（progressive disease，PD）为临床神经系统症状加重，头颅增强MRI提示脑膜转移病灶增多，原发病灶或其他病灶增大，出现新发病灶。

1.3 诊断标准

GCLM诊断标准［5］：①有明确的胃癌病史；② 临床上有新发的神经系统症状和体征；③脑脊液细胞学检查阳性；④ 典型的MRI影像学表现，凡具备①、②项加上③或④项即可诊断。

肿瘤标志物判定方法：采集所有研究患者在诊断脑膜转移时取空腹状态下的外周静脉血5 mL，静置0.5 h，3000r/min离心10 min。采用CobasE601型化学发光分析仪［罗氏诊断产品（上海）有限公司］以及配套试剂盒，使用电化学发光法检测血清中CA12-5、CEA、CA19-9及CA72-4表达水平。各指标正常参考值：CA12-5≤35.0 U/mL、CEA≤5.0 ng/mL、CA19-9≤30.0 U/mL、CA72-4≤6.9 U/mL，高于上述水平则判定为阳性。

1.4 随访

所有患者经门诊、住院和电话随访等方式收集随访资料。随访时间自发现GCLM开始，截至死亡终点或2020年1月1日。2年内每个月电话随访1次，每6个月门诊复查1次。2年后每3个月电话随访1次，每6个月门诊随访1次。随访时间为1～10个月，中位随访时间为5个月，随访率为100%。生存时间定义为从诊断脑膜转移到死亡或末次随访的时间。

1.5 统计学处理

采用SPSS 21.0对数据进行统计学处理。计数资料采用χ2检验，计量资料采用t检验。采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线，单因素生存分析采用log-rank检验，多因素生存分析采用Cox回归模型。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床病理学及相关神经系统受损特征

符合入组标准的GCLM患者50例，占同期收治胃癌患者总数0.82%，其中男性30例（60.00%），女性20例（40.00%）；中位年龄54岁（95% CI：41～66岁），其中≤50岁22例（44.00%），＞50岁28例（56.00%）；病理学类型：低分化腺癌29例（58.00%），印戒细胞癌及黏液腺癌18例（36.00%），混合型神经内分泌癌3例（6.00%）。50例GCLM患者均为异时性脑膜转移，均为手术后辅助化疗期间出现，从胃癌诊断至发生GCLM中位时间为13.8个月（95%CI：5.5～20.9个月），其中18例（36.00%）为根治性远端胃大部切除，15例（30.00%）为根治性全胃切除，11例（22.00%）为根治性近端胃大部切除，另6例（12.00%）患者接受姑息性远端胃大部切除手术，术后pTNM分期为ⅢA期10例（20.00%），ⅢB期19例（38.00%），ⅢC期15例（30.00%），Ⅳ期6例（12.00%）。全组患者在诊断脑膜转移时肿瘤标志物有47例（94.00%）出现异常，其中CA72-4升高者29例（58.00%），CA19-9升高者25例（50.00%），CEA升高者37例（74.00%），CA12-5升高者34例（68.00%），3种及3种以上肿瘤标志物同时升高者21例（42.00%）。16例（32.00%）患者以脑膜转移为唯一远处转移病灶，其余34例（68.00%）患者同时合并其他远处脏器转移，其中同时合并肝转移10例、腹膜转移8例、左锁骨上淋巴结转移4例、肺转移2例、骨转移3例，同时合并2处及2处以上远处脏器转移者7例。50例GCLM患者中有23例（46.00%）患者出现脑功能损害及脑膜刺激症状，表现为头痛、恶心呕吐、颈项强直、Kernig征、精神状态改变、思维认知障碍等；18例（36.00%）患者出现复视、视力减退、听力改变等脑神经功能受累表现；19例（38.00%）表现为下肢无力、四肢感觉异常、排尿及排便失禁等脊神经功能受损症状（表1）。

表1 50例GCLM患者临床病理学特征Tab.1 Clinicopathological characteristics of 50 GCLM patients

2.2 诊断情况

50例GCLM患者均行头颅MRI检查，其中影像表现为脑膜弥漫线形强化，病变累及硬脑膜、蛛网膜、软脑膜和室管膜者28例（56.00%）；表现为脑膜表面、蛛网膜下隙或室管膜下呈圆形结节样局灶强化者13例（26.00%）；同时具有上述两者表现者9例（18.00%，图1）。全组患者均进行首次脑脊液穿刺检查，所有患者均为颅内压增高［140～420 mmH2O，平均（160±6.6）mmH2O］，其中25例（50.00%）白细胞增高［10×106～101×106/L，平均（46.90×106±3.24×106）/L］，39 例（78.00%）蛋白升高［530.0～1975.0 mg/L，平均（1074.30±10.67）mg/L］，34例（68.00%）糖含量降低［4.6～11.4 mmol/L，平均（6.30±1.07）mmol/L］，29例（58.00%）氯化物降低［135.0～865.0 mmol/L，平均（449.30±11.34）mmol/L］。全组患者行腰椎穿刺脑脊液检查平均次数为3次，其中行1次穿刺脑脊液细胞学阳性为46.00%（23/50），第2次腰椎穿刺后阳性率为76.19%（32/42），第3次阳性率为77.14%（27/35，图2）。脑脊液细胞学形态与原发灶肿瘤不同，肿瘤细胞多呈单个散在出现，细胞核增大且深染，细胞核与细胞质比例增大，还可见异常的核分裂、核偏位，部分肿瘤细胞的细胞质内存在巨大空泡（图3）。

2.3 治疗情况

全组GCLM患者中有2例（4.00%）接受全脑放疗，均采用6 MV X线直线加速器外照射；鞘内注射化疗药物（均应用甲氨蝶呤）4例（8.00%），每周1次，注射1～16次；18例（36.00%）患者经应用糖皮质激素及脱水药物缓解颅内高压症状后接受全身性化疗（5例顺铂+卡培他滨方案，3例紫杉醇+氟尿嘧啶方案，2例单药卡培他滨化疗），共治疗1～4个周期；14例（28.00%）患者进行了全身性化疗联合鞘内化疗/放疗，其他12例（24.00%）仅接受对症综合治疗。治疗后1个月进行疗效评价，根据临床症状、影像学及脑脊液检查结果进行评价，其中单纯全身性化疗者中获得疾病缓解和稳定者10例，疾病进展者8例，局部治疗者（包括鞘内注射或放疗）及联合治疗者（全身性化疗+鞘内/放疗）中获得疾病缓解和稳定者分别为3和11例，疾病进展者均为3例，3组近期疗效有效率均较高于对症综合治疗组（P=0.006、0.044、0.000，表2）。

图1 GCLM患者头颅增强MRI影像学结果Fig.1 The results of enhanced MRI imaging of the head in patients with GCLM

图2 腰椎穿刺次数与脑脊液细胞学阳性结果变化曲线Fig.2 The curve of the number of lumbar punctures and the positive results of cerebrospinal fluid cytology

图3 脑脊液中癌细胞镜下H-E染色结果 (×400)Fig.3 H-E staining results of cancer cells in cerebrospinal fluid under microscope (×400)

表2 不同治疗方法对GCLM患者近期疗效的比较Tab.2 Comparison of short-term curative effects of different treatment methods on GCLM patients

2.4 预后情况

50例GCLM患者在发生脑膜转移后的中位生存时间为3.8个月（95% CI：1.30～8.60个月，图4A）。根据治疗方式的不同进行亚组分析发现，单纯全身性化疗者中位生存期为3.8个月，较单纯局部治疗（包括鞘内注射或放疗）延长0.7个月，但差异无统计学意义（P=0.111）；二者联合（全身治疗+局部治疗）则显示，中位生存时间达5.3个月，较单纯全身性化疗者延长了1.5个月（P=0.030），较单纯局部治疗者延长了2.2个月（P=0.002），较对症综合治疗者延长了2.7个月（P=0.000）。单纯全身性化疗、局部治疗、支持治疗三者比较，采用全身性化疗者中位生存期较长，但差异无统计学意义（均P＞0.05，图4B）。单因素分析显示，诊断脑膜转移时KPS评分，血清中标志物CEA、CA12-5、CA19-9表达情况，原发病灶肿瘤浸润深度（pT分期），原发病灶淋巴结转移情况（pN分期），是否同时合并其他远处脏器转移以及脑膜转移后是否进行全身化疗联合鞘内化疗均是影响患者预后的危险因素（P＜0.05，表3）。

Cox多因素分析结果显示，血清中肿瘤标志物CA19-9的表达阳性（HR=2.458，95% CI：1.189～5.080，P=0.015）同时合并其他远处脏器转移（HR=3.593，95% CI：1.365～9.456，P=0.010）是影响GCLM患者预后的独立危险因素，而发生脑膜转移后进行系统化疗（包括局部治疗、全身化疗、联合治疗）则是保护性因素（HR=0.170，95% CI：0.049～0.591，P=0.005，表4、图4C～E）。

表3 影响50例GCLM患者预后的单因素分析Tab.3 Analysis of single factor affecting the prognosis of 50 GCLM patients

图4 GCLM患者生存曲线Fig.4 Survival curve of GCLM patients

表4 影响50例GCLM患者预后的Cox回归多因素分析Tab.4 Cox regression analysis of multiple factors affecting the prognosis of 50 GCLM patients

3 讨 论

胃癌最常见的远处转移部位为肝、肺和腹膜，而发生脑膜转移比较罕见［6］。与肝癌、肺癌、乳腺癌不同，在美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南中关于胃癌患者并未推荐对其诊断、治疗及随访过程中对脑膜转移进行评估。既往中国相关研究［7］显示，对于肿瘤Borrmann分型为Ⅳ、肿瘤浸润深度为pT4a～pT4b期、病理学类型为低分化-未分化类型等特点的胃癌患者容易早期出现脑膜转移。国外学者通过一项多中心回顾性研究［8］发现，54例确诊为GCLM患者中男女比例为32∶22，Borrmann分型以Ⅲ～Ⅳ型为主（70.37%），病理学类型也以低分化腺癌多见（94.00%），同时大部分患者就诊时临床分期多处于Ⅳ期。本研究通过分析50例GCLM患者临床病理学特征发现，所有患者病理学类型均较差，表现为低分化腺癌、黏液腺癌或印戒细胞癌，同时大体形态主要以Borrmann Ⅳ型为主，肿瘤TNM分期多以Ⅲ～Ⅳ期为主。同时本研究分析所有患者临床表现发现，23例出现脑功能受损表现，19例出现脊髓及脊神经根功能损害表现，18例出现颅神经功能损害，这与曹瑾等［9］及Yano等［10］研究基本一致。GCLM患者出现神经系统相关临床表现，其原因可能与原发灶癌细胞血行转移到脉络膜丛血管，也可通过血行途径直接转移到软脑膜，最终在蛛网膜下隙形成播散种植，继而影响脑脊液循环从而导致颅内高压等有关。因此在临床工作中对于有上述病理学特征易于发生GCLM的患者建议早期筛查，早期发现，明确诊断并接受针对脑膜转移的综合治疗，最终才可能延长患者生存期及改善患者生活质量。同时当胃癌患者出现颅内神经损害引起的神经系统症状时，在除外脑膜炎、蛛网膜下隙出血以及后颅窝病变时，应想到可能发生脑膜转移，需及时结合各项影像学检查及其他检查结果明确诊断。

目前GCLM的诊断主要依据患者胃癌病史、神经系统症状体征、头颅MRI以及脑脊液穿刺检查［11-12］。由于头颅MRI检查对诊断脑膜转移的特异度可达90%，因此常作为首选的影像学检查手段，其典型的表现为脑膜弥漫性强化增厚、伴有条索线形样或结节样强化，可能伴有脑水肿及脑室周围水肿等改变［13］。本研究50例GCLM患者均行头颅MRI检查，影像学均提示脑膜异常强化、存在脑膜转移，诊断阳性率达95%。但国外曾有研究报道［14］，颅内感染性疾病导致的反应性脑膜增厚以及非感染性脑膜炎等疾病亦可引起脑膜异常强化，这提示对于脑膜转移的诊断头颅MRI检查有5%～10%的假阳性率，临床工作中仅靠头颅MRI检查来诊断脑膜转移是不可取的。因而对GCLM患者行腰椎穿刺脑脊液检查极其重要，通过细胞学检查在脑脊液中发现癌细胞将是诊断脑膜转移的金标准［15］。有研究报道，首次腰椎穿刺脑脊液细胞学检查阳性率为45%左右，再次穿刺检查癌细胞阳性率可达80%～90%［16-17］。本研究中50例GCLM患者都进行首次腰椎穿刺取脑脊液，42例患者进行第2次穿刺，35例患者进行第3次穿刺，其中在首次脑脊液细胞学检查中发现癌细胞阳性者23例（46.00%），2次穿刺检查中阳性者32例（76.19%），第3次阳性者27例（77.14%）。本研究发现随着患者腰椎穿刺次数的增加，脑脊液细胞学的阳性率仅在第2次穿刺时明显升高，后续再增加穿刺次数反而对提高脑脊液细胞学的阳性率诊断帮助不大，这与既往研究［18］基本一致。Liu等［19］对34例脑膜癌病患者的临床资料进行回顾性分析，所有患者均经脑脊液细胞学检查确诊，对所有患者脑脊液常规及生化检验发现，23例白细胞增高，25例蛋白升高，17例葡萄糖含量降低，8例氯化物降低，绝大多数患者出现白细胞及蛋白含量的升高、葡萄糖降低。本研究也得出相似的结果，通过对50例GCLM患者脑脊液检验发现，25例白细胞增高［10×106～101×106/L，平均（46.90×106±3.24×106）/L］，39例蛋白升高［530.0～1975.0 mg/L，平均（1074.30±10.67）mg/L］，34例葡萄糖含量降低［（4.6～11.4 mmol/L，平均（6.30±1.07）mmol/L］，29例氯化物降低［135.0～865.0 mmol/L，平均（449.30±11.34）mmol/L］。造成上述结果的原因可能有以下几点［20］：①由于癌细胞浸润脑膜和其代谢产物的化学刺激，导致血-脑屏障破坏，继而引起血管通透性增加，导致白细胞及蛋白渗出增加；② 葡萄糖降解代谢产酸，在酸性环境下氯化物水平降低，同时持续性的颅内压增高，继而引起呕吐也可机体氯化物水平下降。

有文献报道［14］，目前GCLM患者的治疗手段主要包括综合支持治疗、外科手段降低颅内压、放疗、鞘内化疗、系统性全身性化疗以及靶向治疗等，其目的主要是缓解神经系统症状、改善神经功能和延长预后。本研究中所有出现颅内高压的GCLM患者前期均给予综合支持治疗，运用糖皮质激素和甘露醇治疗颅内高压，患者恶心呕吐、头痛等症状明显缓解，但有研究显示其治疗效果将会逐渐减弱，同时出现药物不良反应，这都制约患者长期用药［4］。而系统性全身化疗由于血-脑屏障的存在，大部分化疗药物无法透过此屏障，因此对于此类患者化疗药物选择除参考胃癌病理学类型外，还得选择血-脑屏障透过性好的药物。国外有研究报道［21］，目前透过性较好的化疗药物包括卡培他滨、甲氨蝶呤、顺铂、培美曲塞等。本研究中有32例患者经对症支持治疗后接受全身性化疗（包括单纯全身化疗及联合治疗），化疗方案选择顺铂联合卡培他滨、紫杉醇联合卡培他滨以及单药卡培他滨，患者耐受性较好。同时Beauchesne等［22］研究发现鞘内化疗可有效地延长患者生存期，本研究中14例患者在全身性化疗同时也进行鞘内注射甲氨蝶呤，其近期疗效明显优于其他治疗方式；同时接受局部治疗或全身化疗患者的近期疗效也较对症综合治疗患者有所提高，这说明对于发生脑膜转移后在患者身体状况允许的情况下进行积极的全身性化疗或鞘内化疗以及联合治疗将会提高患者的近期疗效，进而延长患者生存时间。本研究通过对影响GCLM患者预后的危险因素分析发现，患者诊断GCLM时血清中肿瘤标志物CA19-9的表达阳性以及同时合并其他远处脏器转移是影响患者预后的独立危险因素，而进行系统化疗则可延长患者生存期，是改善GCLM患者预后的保护性因素，这与国外学者Park等［23］和Oechsle等［24］的研究结果一致。

综上所述，胃癌患者发生脑膜转移时虽已属晚期，但如果能够做到早期发现，及时采取合适的治疗方法，仍然可以提高患者的生活质量并延长患者的生存期。在临床工作中对临床分期较晚的胃癌患者出现不明原因的头痛、恶心呕吐，同时伴有脑神经损害及脑膜刺激征时，应高度警惕脑膜转移的可能，积极完善头颅MRI检查，同时行腰椎穿刺取脑脊液进行细胞学检查以提高诊断率。对于明确诊断的GCLM患者，有效的综合治疗手段以及进行全身性化疗联合局部治疗可望改善预后。