贵州省720例乳腺癌HER-2的表达情况及抗HER-2治疗的回顾性分析

宋 阳，刘丽阳，李凤虎，常建英，冉 立

贵州医科大学附属肿瘤医院乳腺妇科肿瘤科，贵州 贵阳 550000

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤［1］，据美国癌症协会统计，2015年美国新发乳腺癌患者约249 260例，而因乳腺癌死亡的患者高达40 890例［2］。我国国家癌症中心2017年最新统计数据报告显示，我国乳腺癌新发患者数在所有恶性肿瘤中排名第5位，其发病率为女性恶性肿瘤的第1位［3］。乳腺癌患者中有20%～30%可见HER-2基因的扩增及其编码蛋白的过表达［4］，这类患者因HER-2基因的过表达促进乳腺癌细胞持续增殖、恶性程度升高，导致预后较差［5］。有报道指出，HER-2过表达型乳腺癌发病率约占所有乳腺癌的15%～30%，但国内的不同报道数据仍存在差异［6］。作为美国食品药品管理局(Food and Drug Administration，FDA)批准上市的第一代人源化单克隆抗体-曲妥珠单抗，多项临床随机对照试验表明，应用曲妥珠单抗联合治疗可明显改善HER-2阳性患者的无病生存期(disease free survival，DFS)及总生存期(overall survival，OS)［7-8］。然而受社会经济等多种因素的影响，约有80%的中国HER-2阳性患者未能使用抗HER-2靶向治疗［9］。本研究回顾性研究贵州医科大学附属肿瘤医院2007年1月—2013年12月收治的801例女性乳腺癌患者的临床资料，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

统计贵州医科大学附属肿瘤医院乳腺妇科肿瘤科2007年1月—2013年12月收治的贵州省籍贯女性乳腺癌患者801例，纳入组的患者需经穿刺或术中冰冻病理报告诊断证实为乳腺癌，同时行免疫组织化学法和(或)荧光原位杂交技术(fluorescence in situ hybridization，FISH)检测明确HER-2表达状态。排除标准为合并其他恶性肿瘤和男性乳腺癌。其中81例因HER-2表达情况记录缺失被剔除，故可供分析患者720例。

患者的一般资料被记录，包括年龄、民族、病理类型、雌激素受体(estrogen receptor，ER)状态、HER-2表达、Ki-67表达情况、辅助治疗、内分泌治疗及分子靶向治疗等相关资料。

1.2 研究方法

采用常规病理方法判定肿瘤的病理类型，通过免疫组织化学法判定ER、孕激素受体(progesterone receptor，PR)受体状态，根据2010年美国临床肿瘤协会(American Society of Clinical Oncology，ASCO)和美国病理医师学院(College of American Pathologists，CAP)联合发布的《乳腺癌雌激素受体和孕激素受体免疫组织化学检测指南》：以ER和(或)PR大于等于1%肿瘤细胞核染色阳性为阳性判定标准。根据2007版ASCO/CAP的HER-2检测指南［10］评判HER-2表达情况：HER-2的免疫组织化学法检测结果以肿瘤细胞膜呈棕褐色为阳性判定标准，即全部肿瘤细胞中小于等于10%肿瘤细胞膜染色为(-)；大于10%肿瘤细胞膜不完整弱染色为(+)；大于10%肿瘤细胞膜轻至中度完整染色为(++)；大于10%肿瘤细胞膜完整强染色为(+++)；如检测结果为(++)需加做FISH检测，明确有无HER-2基因扩增。FISH检测以计算肿瘤细胞核内绿色荧光信号来确定17号染色体倍体状况为判定标准，无扩增判定为阴性，有扩增判定为阳性。HER-2阳性乳腺癌定义为免疫组织化学法染色结果判断为(+++)和免疫组织化学法染色结果为(++)者行FISH检测结果判断为HER-2基因有扩增者。根据ER、PR、HER-2受体状态及Ki-67的检测结果，将乳腺癌分成4种分子亚型［11-12］，并行内分泌治疗和(或)抗HER-2分子靶向治疗。

1.3 随访

所有患者治疗结束出院后均通过电话和门诊随访了解其生存及复发情况。复发需影像学或病理学诊断明确。DFS定义为治疗结束后影像未提示疾病进展之日至复发转移之日的间隔；未出现复发转移患者DFS定义为治疗结束后影像未提示疾病进展之日至末次随访之日的间隔。OS定义为自确诊之日至死亡之日的间隔。若患者目前仍生存，则OS定义为自确诊之日至末次随访之日的间隔。本研究末次随访日期为2016年9月1日。

1.4 统计学处理

使用SPSS 17.0统计分析软件进行数据分析，一般临床资料采用百分率表示。采用Kaplan-Meier法进行单因素生存分析，绘制生存曲线图，因素间比较使用Log-rank检验。采用Cox回归分析进行多因素生存分析以评判乳腺癌独立预后因子，在使用Cox回归分析时，先对变量进行单因素分析初筛，结果P≤0.1时方纳入多因素回归分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 ER、PR及HER-2表达情况

720例患者中，ER阳性498例(69.2%)、阴性222例(30.8%)，PR阳性473例(65.7%)、阴性247例(34.3%)，其中ER和(或)PR阳性543例(75.4%)、ER和PR均为阴性177例(24.6%)。HER-2(-)137例(19.0%)、(+)181例(25.2%)、(++)217例(30.1%)、(+++)185例(25.7%)，其中，HER-2(++)进一步行FISH检测结果提示，15例有基因扩增。HER-2阴性表达520例(72.2%)、HER-2阳性表达200例(27.8%)。入组720例患者中，汉族645例、少数民族75例。200例HER-2阳性乳腺癌患者中，汉族177例(177/645，27.4%)、少数民族23例(23/75，30.7%)。由此可见，贵州省汉族女性HER-2阳性乳腺癌患者比例接近总体水平，而少数民族女性HER-2阳性乳腺癌患者比例则高于总体水平及汉族女性，但χ2检验结果显示，贵州省少数民族和汉族女性乳腺癌患者HER-2基因阳性表达差异无统计学意义(P＞0.05)，提示HER-2基因阳性表达不具有民族差异性。

2.2 生存情况及分析结果

720例患者的中位随访时间为69个月(8～169个月)，中位生存时间为66个月(2～180个月)。对720例患者进行生存分析提示，不同HER-2表达情况的DFS和OS差异无统计学意义(P=0.316和0.173)。排除37例行抗HER-2治疗的HER-2阳性乳腺癌患者后，对683例患者再次进行生存分析提示，不同HER-2表达情况的DFS差异无统计学意义(P=0.093)，OS差异有统计学意义(P=0.039)。生存曲线见图1。汉族及少数民族患者的DFS和OS差异均无统计学意义(P均＞0.05)。HER-2表达情况可影响患者生存状态、缩短OS，其中HER-2阳性表达患者预后较差，但应用曲妥珠单抗行抗HER-2治疗后可明显改善预后、延长OS。

2.3 抗HER-2治疗情况及临床疗效

HER-2阳性乳腺癌患者可使用曲妥珠单抗行抗HER-2分子靶向治疗。200例HER-2阳性乳腺癌患者中，行抗HER-2治疗37例(18.5%)，未行抗HER-2治疗163例(81.5%)，可分为治疗组及对照组。统计分析显示，治疗组与对照组的DFS和OS差异有统计学意义(P=0.041和0.022)，生存曲线见图2、3。

图 1 683例乳腺癌患者不同HER-2表达情况的生存曲线Fig. 1 Survival curves of different HER-2 expression in 683 breast cancer patients

图 2 两组的DFS生存曲线Fig. 2 DFS survival curves for both groups

图 3 两组的OS生存曲线Fig. 3 OS survival curves for both groups

2.4 乳腺癌独立预后因素

对贵州省720例乳腺癌患者的临床病理资料进行单因素统计分析发现，影响患者OS因素包括ER、PR和Ki-67，而HER-2、分子分型及病理类型与患者OS之间差异无统计学意义(P＞0.05)。根据患者民族不同分为汉族和少数民族，再次分析得知，汉族患者的ER、PR、Ki-67与OS相关，HER-2、分子分型及病理类型与患者OS之间差异无统计学意义(P＞0.05)；而少数民族患者的ER、PR、Ki-67、HER-2、分子分型及病理类型与患者OS之间差异均无统计学意义(P均＞0.05)。根据上述结果进行多因素分析发现，ER、Ki-67是影响患者OS的独立预后因素(P＜0.05)，其中汉族患者的ER、Ki-67是影响患者OS的独立预后因素(P＜0.05)，少数民族则无相关影响，提示ER、Ki-67作为乳腺癌独立的预后因素具有民族差异性。

3 讨 论

近年来，全球乳腺癌的发病率持续增长，乳腺癌中20%～25%患者的HER-2基因扩增或蛋白过度表达［13］。贵州省作为多民族聚居地区，国内外文献中关于贵州少数民族女性乳腺癌中HER-2的表达情况尚未见报道，对抗HER-2治疗情况也缺乏系统性统计数据。因此，我们进行的这项单中心回顾性研究的目的在于了解贵州女性乳腺癌患者HER-2基因表达及抗HER-2治疗的情况，分析HER-2基因阳性表达的民族差异性，提供贵州省乳腺癌行抗HER-2治疗的真实情况。

乳腺癌的发病率存在地域、种族的差异性［14］，国内相关文献报道，HER-2基因在乳腺癌中的阳性表达无明显民族差异性［15-17］。本研究中，贵州省少数民族女性HER-2阳性乳腺癌患者比例(30.7%)虽然高于总体水平(27.8%)及汉族女性(27.4%)，但差异无统计学意义(P＞0.05)，说明贵州省汉族及少数民族HER-2阳性表达情况无显著民族差异性，这一结论与国内其他民族与汉族乳腺癌患者对照情况等相关报道类似。

针对入组720例中未行抗HER-2治疗的患者进行生存分析结果提示，683例乳腺癌患者不同HER-2表达情况的DFS差异无统计学意义(P=0.093)，OS差异有统计学意义(P=0.039)，但汉族及少数民族患者的DFS、OS差异无统计学意义(P＞0.05)。而针对HER-2阳性乳腺癌患者，根据分子靶向治疗情况分为治疗组及对照组，统计结果显示，两组的DFS和OS差异均有统计学意义(P=0.041和0.022)，说明应用曲妥珠单抗行抗HER-2治疗后可延长HER-2阳性乳腺癌患者的DFS和OS。曲妥珠单抗作为第一个针对HER-2基因的单克隆抗体，联合治疗可以显著延长患者的DFS和OS［18］，本研究结论与此相同，可为曲妥珠单抗的临床获益提供依据。入组患者中HER-2阳性乳腺癌患者使用曲妥珠单抗行分子靶向治疗比例为18.5%，低于2014年发表的中国乳腺癌现状中的治疗比例［9］。国外学者曾提出因辅助赫赛汀治疗会明显增加患者家庭经济负担，从而导致部分患者放弃相关分子靶向治疗［19］，结合我国相关治疗统计情况，经济原因是多数患者未行抗HER-2治疗的主要原因，本研究中治疗比例低的原因不排除与入组患者年份较早有关。但近年来，随着乳腺癌患者的治疗意识增强、经济条件改善等社会及个人因素，分子靶向治疗得以推广，预计在未来，HER-2阳性患者的预后会随着靶向治疗的广泛开展而获得进一步的改善。

影响乳腺癌的DFS及OS的预后因素较多［20-23］，故本次研究中将ER、PR、HER-2及Ki-67等因素进行单因素分析，判断其是否为乳腺癌的独立预后因素。根据单因素分析结果再行多因素分析，结果显示，ER、Ki-67是影响患者OS的独立预后因素(P＜0.05)，其中汉族患者的ER、Ki-67是影响患者OS的独立预后因素(P＜0.05)，少数民族则无相关影响，提示ER、Ki-67作为乳腺癌独立的预后因素具有民族差异性。而HER-2作为乳腺癌独立预后因素［24］在本研究中未得到证实，考虑与样本数量或治疗影响等因素相关。对少数民族乳腺癌患者的独立预后因素需进一步分析，了解少数民族乳腺癌患者的预后特异性，从而提出针对性的治疗措施等。

综上所述，本次回顾性研究提供了贵州省HER-2基因表达及抗HER-2治疗的情况，贵州省汉族及少数民族的HER-2阳性表达情况虽然无显著民族差异性，但相信随着深入多中心研究，可进一步发现贵州省少数民族女性乳腺癌的发病特点，为今后乳腺癌个体化治疗提供重要依据。

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