胃癌根治术后早期复发转移的危险因素分析

曹孟轩，胡灿，张延强，黄灵，杜义安，于鹏程，3，章若岚，4，徐志远，程向东

1.中国科学院大学附属肿瘤医院（浙江省肿瘤医院）胃外科，中国科学院基础医学与肿瘤研究所，浙江 杭州 310005；

2.温州医科大学，浙江省肿瘤医院研究生培养基地，浙江 温州 325035；

3.浙江中医药大学第一临床医学院，浙江 杭州 310053；

4.浙江中医药大学第二临床医学院，浙江 杭州 310053

胃癌是全世界发病率较高的恶性肿瘤之一，尽管近年来全球胃癌的发病率呈显著下降趋势，但胃癌仍在癌症相关死亡原因中排名第3位［1-2］。中国胃癌患者术后约60.8%出现复发转移，术后复发是导致胃癌死亡率较高的重要原因［3］。因此，探讨胃癌术后复发转移的高危因素，分析患者的临床病理学特征与术后早期复发转移（≤2年）、晚期复发转移（＞2年）的关系对于肿瘤预防至关重要。本研究回顾性分析188例胃癌根治术后复发患者的临床病理学资料，探讨胃癌术后早期复发的影响因素，以制订个性化的综合治疗方案。

1 资料和方法

1.1 一般资料

2014年1月—2016年1月于浙江省肿瘤医院行胃癌根治术的患者共1436例，其中Ⅲ期胃癌患者636例。随访截至2021年11月，术后复发患者188例，其中男性136例，女性52例。纳入标准：①术后病理学检查确诊的原发性胃癌或食管胃结合部腺癌；② 接受R0切除的胃癌根治术；③存在术后复发转移；④ D2及以上淋巴结清扫；⑤ 临床诊疗记录及后续随访资料完整（随访方式为术后定期门诊复查、电话随访）。排除标准：①接受姑息性手术；② D0/D1淋巴结清扫；③手术切缘阳性；④ 根治性手术前或术中存在转移。

1.2 研究方法

将188 例术后复发患者按无病生存期（disease-free survival，DFS）分成早期复发组（n=126，DFS≤24个月）和晚期复发组（n=62，DFS＞24个月）。收集两组患者的性别、个人史、术后总生存期（overall survival，OS）、年龄（≥60岁、＜60岁）、重建方式（毕Ⅰ式、毕Ⅱ式、Roux-en-Y吻合术）、术后TNM分期［参照美国癌症联合会（American Joint Committee on Cancer，AJCC）/国际抗癌联盟（Union for International Cancer Control，UICC）胃癌第8版TNM分期标准］、原发灶部位（胃窦、胃体、贲门、全胃）、组织分化程度（低-中分化，中-高分化）、Borrmann分型（Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ型）、肿瘤长径（≥3 cm、＜3 cm）、淋巴结转移数（＞12、≤12）、是否印戒细胞癌、有无神经侵犯或脉管癌栓、有无术前新辅助化疗、有无术后辅助化疗、转移部位（单一肝转移、单一腹腔转移、其他）、cTNM分期等临床病理学特征（表1）。比较早期复发转移患者（≤2年）与晚期复发转移患者（＞ 2年）的临床病理学特征及预后的差异。

表1 188例胃癌术后复发患者临床资料Tab.1 Clinical data of 188 patients with postoperative recurrence of gastric cancer

1.3 术后随访

所有患者手术后，前2年内每3个月复查1次，术后2～5年每3～6个月复查1次。复查项目包括体格检查、血常规、胃镜、超声、计算机体层成像（computed tomography，CT）及磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI），必要时经腹腔镜探查，有明确的胃癌复发证据。采用门诊复查、电话等随访方式，随访截至2021年11月。

1.4 统计学处理

应用SPSS 25.0软件对数据进行统计学处理。分类资料采用χ2检验，运用Kaplan-Meier检验行单因素分析，建立COX风险回归模型对胃癌术后影响因素进行多因素分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 胃癌早、晚期复发时间及转移部位分析

188例胃癌复发患者的中位复发时间为23.98个月（95% CI：21.31～26.66个月），复发时间主要集中在2年内，术后1、2、3、4和5年的复发率分别为28.7%（54/188）、67.0%（126/188）、80.9%（152/188）、91.5%（172/188）和95.7%（180/188）（图1）。早期复发组的中位复发时间为14.21个月（95% CI：13.27～15.16个月），晚期复发组的中位复发时间为43.84个月（95%CI：38.73～48.94个月）。126例胃癌早期复发患者中，单一肝转移27例（21.4%），单一腹腔转移59例（46.8%），其他40例（31.7%）；62例胃癌晚期复发患者中，单一肝转移3 例（4.8%），单一腹腔转移36例（58.1%），其他23例（18.3%）（图2）。各转移部位的早、晚期复发患者比例差异有统计学意义（χ2=8.561，P＜0.05）。Kaplan-Meier检验和COX多因素分析结果显示，胃癌术后肝转移是早期复发的独立危险因素（HR=1.292，P＜0.05）。

图1 188例胃癌根治术后5年复发数比较Fig.1 Comparison of 5-year recurrence in 188 cases of gastric cancer after operation

图2 188例胃癌术后早期与晚期复发转移部位比较Fig.2 Comparison of metastasis sites between early and late recurrence of 188 cases of gastric cancer after operation

2.2 胃癌患者的临床病理学特征与早、晚期复发转移的关系

将188例复发患者以2年为界限，分为早、晚期复发两组，对两组患者的临床病理学特征进行统计学分析。结果显示，性别（χ2=4.118，P＜0.05）、手术重建方式（χ2=6.607，P＜0.05）、术前新辅助化疗（χ2=8.632，P＜0.05）、淋巴结转移（χ2=7.443，P＜0.05）、浆膜浸润（χ2=22.862，P＜0.05）、肿瘤长径（χ2=7.393，P＜0.05）及组织分化程度（χ2=9.982，P＜0.05）与早期复发转移显著相关。不同年龄、手术方式、原发部位、是否印戒细胞癌、有无神经侵犯或脉管癌栓、有无术后辅助化疗、cTNM分期和Borrmann分型的早、晚期复发患者比例之间差异均无统计学意义（P＞0.05，表2）。

表2 188例胃癌根治术后早期与晚期复发的临床病理学特征比较Tab.2 Comparison of clinicopathological features between early and late recurrence of 188 cases of gastric cancer after operation

采用Kaplan-Meier检验进行单因素分析，术前新辅助化疗、术后辅助化疗、组织分化程度、肿瘤长径、转移部位、神经侵犯、浆膜浸润及淋巴结转移与术后早期复发转移有关（P＜0.05）。建立COX风险回归模型进行多因素分析，淋巴结转移数＞12（HR=1.886，P＜0.05）、浆膜浸润（HR=2.047，P＜0.05）、术后肝转移（HR=1.290，P＜0.05）及组织低分化（HR=1.475，P＜0.05）是胃癌根治术后复发的独立危险因素，术前新辅助化疗（HR=0.467，P＜0.05）和术后辅助化疗（H R=0.692，P＜0.05）是术后复发的保护因素（表3）。

表3 影响胃癌术后患者DFS的单因素和多因素分析Tab.3 Univariate and multivariate analysis of DFS in postoperative patients with gastric cancer

3 讨论

中国胃癌发病率虽逐年下降，但仍是影响人群健康的常见疾病［4］，而胃癌根治术后复发转移是导致患者预后较差的重要原因［5-6］。关于胃癌术后早期复发的定义尚无定论，多项研究［7-9］表明，胃癌术后复发主要在术后2年内，大部分学者将胃癌术后2年内复发定义为早期复发，故本研究以2年为早、晚期复发划分界限。本研究入组的188例复发转移患者的中位复发时间23.98个月（95% CI：21.31～26.66个月），术后1、2年累积复发率分别为28.7%、67.0%，3、5年生存率分别为53.2%、23.9%，与既往的研究结果相似［10-11］。

影响胃癌患者术后复发转移的因素较多，部分研究［10，12-13］提示早期复发主要为血行转移，晚期复发主要为局部复发。本研究结果显示，腹腔是胃癌术后复发转移的主要部位，早、晚期复发均以腹腔转移为主，而肝转移与早期复发相关，是早期复发的独立危险因素。已有研究［14-16］指出，周围神经侵犯与早期复发相关，会增加复发转移率。周围神经侵犯作为一种未被广泛认识的肿瘤转移性扩散途径，可能是预测胃癌复发转移的潜在因素。而本研究发现，神经侵犯与早期复发相关，但不是影响胃癌患者根治术后复发转移的独立危险因素。此外，浆膜浸润作为影响胃癌患者术后腹膜复发转移的重要危险因素已被研究［17］证实，这与本研究结论类似。针对浆膜浸润患者，目前有多项研究［18-19］显示，D2根治术联合腹腔热灌注化疗在不显著增加围手术期并发症的同时，能降低术后腹膜转移的发生率。然而，目前预防性腹腔热灌注化疗在人群选择、灌注次数、温度控制等方面尚无统一规范。此外，Li等［20］研究发现，肿瘤组织分化程度与早期复发和总体预后相关，与本研究结论一致，高分化肿瘤组织侵袭性低，生长缓慢，转移能力弱，术后复发率低。多项研究［7，17，21-22］证实，淋巴结转移是早期复发的独立预测因素，淋巴结转移越多，术后发生转移的风险越高。

虽然手术是胃癌的主要治疗方法，但单纯手术治疗不能在进展期胃癌患者中取得令人满意的结果。早期已有相关临床研究［23-24］证实，与单独手术切除病灶相比，围手术期化疗联合手术切除能提高患者的OS率和DFS率。目前，已有多项研究［21-22，25-28］证实，术后辅助化疗能有效地降低胃癌患者术后复发转移的发生率，提高患者的生存率。而随着多项新辅助治疗大型临床研究［24，29-30］结果的公布，新辅助治疗已被国内外众多指南所推荐。本研究结果显示，术前新辅助化疗比例在早、晚期复发转移患者中差异有统计学意义（χ2=8.632，P＜0.05），分层分析发现，两组行术前新辅助化疗（χ2=2.050，P＞0.05）和术后患者（χ2=0.652，P＞0.05）的cTNM分期差异无统计学意义，进一步多因素分析发现，术前新辅助化疗（HR=0.465，P＜0.05）和术后辅助化疗（H R=0.692，P＜0.05）均是预防胃癌术后复发的保护因素。Becker等［31］研究报道，对术前新辅助化疗敏感的患者拥有更好的DFS 和OS，最重要的原因是术前新辅助化疗通过降低肿瘤分期、消除微转移灶、降低局部和远处复发风险从而改善局部进展期胃癌患者的预后。Levenson等［32］提出，术前新辅助化疗后的肿瘤降级消退可决定胃癌术后患者的预后生存，是影响术后复发和生存的主要因素。因此，术前新辅助化疗和术后辅助化疗在预防进展期胃癌患者术后的早期复发转移中具有重要作用。

综上所述，复发部位、淋巴结转移、浆膜浸润及低分化为术后早期复发的独立危险因素。术前新辅助化疗和术后辅助化疗是术后复发的保护因素，两者在预防进展期胃癌患者术后的早期复发转移中具有重要作用。术后2年是胃癌复发转移的重要检测期。通过定期随访复查，根据复发转移危险因素制订个体化治疗方案和随访方案，可及早发现复发转移征象，降低胃癌患者术后复发转移的发生率，提高患者的生存率。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。