成人急性淋巴细胞白血病的诊疗进展

同济大学附属同济医院，上海市同济医院血液科，上海 200065

成人急性淋巴细胞白血病的诊疗进展

李萍 梁爱斌

同济大学附属同济医院，上海市同济医院血液科，上海 200065

梁爱斌，主任医师，教授，博士研究生导师，同济大学附属同济医院，上海市同济医院血液科主任，现为中华医学会血液学分会青年委员会副主任委员，上海市血液分会副主任委员，中国医师协会血液分会委员，上海市血液内科临床质控专家组副组长。入选教育部“新世纪优秀人才”计划，上海市“新百人计划”，“医苑新星”，“科技启明星”及“医学领军人才”计划，获得上海市“银蛇奖”二等奖及“曙光学者”，“2012年度全国卫生系统优秀工作者”等多项荣誉。主持国家自然科学基金项目5项，获得国家“863”项目2项，参与“973”项目2项。主持上海市科委自然科学基金、上海市卫生局科技发展基金等项目。获教育部科技进步二等奖2项，上海市科技进步二等奖2项。发表论文200余篇，其中SCI收录31篇。

急性淋巴细胞白血病(acute lymphoblastic leukemia，ALL) 是一种常见的恶性血液疾病。虽然成人ALL患者在诱导缓解治疗后完全缓解率可达80%以上，但大多数患者最终出现复发，长期生存率低。本研究对近年来成人ALL诊疗的进展进行综述，为成人ALL患者的诊疗提供参考和依据，以进一步改善该类患者的生存质量。

成人急性淋巴细胞白血病；分子生物学特性；费城染色体；危险分层；造血干细胞移植

急性淋巴细胞白血病(acute lymphoblastic leukemia，ALL)是以骨髓、外周血及其他组织中非成熟淋巴细胞异常增殖为特点的恶性血液疾病，其生物学特征多样，临床异质性大。虽然多药联合化学治疗可使80%以上的初治成人ALL患者获得完全缓解(complete remission，CR)，但50%以上的患者最终出现复发， 5年无病生存率(disease-free survival，DFS)仅为30%～40%。近十年来，随着高分辨全基因组测序等技术的开展和对成人ALL分子生物学特性、发病机制研究的逐步深入，成人ALL的治疗模式已从以往的“一律式治疗”改变为个体化治疗。诊疗策略的进展主要表现在以下方面: 根据分子生物学特性确立特定ALL亚型；基于更精细化的危险分层采取相应的治疗方案；对残留病灶动力学、药理基因组学及耐药机制认识的深入；多种化学药物联合治疗的药物合理选择；造血干细胞移植指征的重新评估；单克隆抗体、CAR T细胞治疗及新的靶向药物治疗等。

1 根据分子生物学特性确立特定ALL亚型

由于幼稚淋巴细胞缺乏特异性的形态学或细胞化学标志，通过流式细胞学检查对免疫分型的评估、特异性的细胞遗传学和分子水平的检测是对ALL的诊断分型、预后评估和治疗方案的选择等都是必不可少的，这也是WHO分型中重要的组成部分。同时，根据分子生物学特性确立特定ALL亚型对实现ALL患者的个体化治疗有着积极的推动作用。

早T细胞前体ALL(early T-cell precursor ALL; ETP-ALL)是具有特殊免疫学特征的亚型：25%以上的淋巴细胞至少表达1种以上的髓系或干细胞的标志物，CD5弱阳性(＜75%阳性淋巴细胞)，不表达CD1a/CD8。ETP-ALL约占T-ALL的10%以上，诱导治疗失败率及复发率高，临床预后不佳。在急性髓系白血病中常见的3条信号通路的基因突变在该亚型中的发生率也非常高：①影响血液细胞和淋巴细胞发育的基因的失活性突变(包含GATA3、ETV6、RUNX1和IKZF1)；②致细胞因子受体和Ras信号通路激活的基因突变(N-ras、K-ras、FLT3、JAK1、JAK3和IL7R)；③染色质调节基因的突变(EZH2、EED和SUZ12)［1-3］。

t(9;22)(q34;q11)的染色体易位被称为费城染色体(Philadelphia chromosome，Ph)，是成人ALL中最常见的染色体结构变化。Ph发生比例随着年龄的增长而增加，15～39岁ALL患者的Ph的阳性率为10%，40～49岁为25%，而50岁及以上则为20%～40%［4］。Ph形成BCR-ABL融合基因，该基因为一种活化的酪氨酸激酶，可通过活化信号转导通路促进细胞增殖、抑制凋亡，是ALL患者最不良的预后因素［5］。

近年研究发现，10%～12%的B-ALL存在IKZF1基因异常，该亚型虽然不表达BCRABL1基因，但却有与BCR-ABL1白血病细胞类似的基因表达谱，故称之为BCR-ABL1样白血病(BCR-ABL1-like ALL)，临床预后差。该亚型ALL中约50%存在CRLF2基因重排和JAK基因突变，其余则存在基因重排、缺失和突变等多种异常而导致细胞因子受体和激酶信号通路的激活(ABL1、EPOR、IL7R、JAK2和PDGFRB等)［6-7］。

2 危险分层的完善和细化

T细胞型、成熟B细胞型等曾被认为是ALL重要的预后影响因子，但随着近年来治疗疗效的改善，失去了与临床预后的相关性。年龄偏大(尤其60岁以上)和发病时高白细胞数是成人Ph阴性ALL独立的不良预后因素。与儿童ALL患者相比，成人ALL患者存在生物学上的高危因素较多，如BCR-ABL1、MLL基因重排等。低二倍体/近三倍体和复杂核型(5种以上异常核型)的染色体结构异常发生率随年龄增长而增加，15～29岁发生率为1%～3%，30～59岁为3%～6%，60岁以上则上升至5%～11%［8］。最新NCCN指南中定义高危组ALL的危险因素有：①Ph阳性或BCR-ABL基因阳性；②t(v;11q23)或MLL基因重排；③诊断时外周血白细胞计数≥30×109个/L(B-ALL)，≥100×109个/L(T-ALL)；④低二倍体(染色体数＜44条)；标危组ALL则不具有上述任何危险因素之一。近年研究表明ERG、BAALC和HOX11L2基因高表达、RUNX1和DNMT3A基因突变等均为预后不良因素［9-11］。随着与预后相关的新的分子标志物不断被发现，ALL的危险分层有待进一步完善和细化。

3 对残留病灶动力学、药理基因组学及耐药机制认识的深入

在普通的显微镜下形态学检查所不能发现，但能通过流式细胞学及PCR等技术跟踪到的残留白血病细胞，即为微小残留病灶(minimal residual disease，MRD)。诱导治疗后和巩固治疗期间MRD的监测可能是预示疾病复发的另一重要预测指标，近年用于临床试验，对标危ALL患者进一步分层［12-13］。在成人ALL患者化学药物治疗过程中或行异基因造血干细胞移植前后(allogeneic hematopoietic stem cell transplantation，allo-HSCT)的不同时间节点MRD检测结果与预后也有显著相关性［12，14］。

药物遗传学和基因组学研究有助于确定ALL细胞对药物的反应和加深对耐药机制的认识，从而指导化疗药物治疗［15-16］。在白血病细胞内积聚甲氨蝶呤聚谷氨酸盐(MTXPG)的浓度高低是决定甲氨蝶呤(methotrexate，MTX)药物抗白血病疗效的重要因素，而ALL亚型则是最有力的MTXPG积聚浓度预测因子。研究表明，TEL-AML1或E2A-PBX1融合基因阳性的ALL细胞内MTXPG浓度较低，而高二倍体ALL细胞易聚集更多MTXPG，这些变化可能与叶酸途径一些基因表达增加或减少相关［17］。MLL基因重排的白血病细胞对阿糖胞苷敏感，可能与阿糖胞苷转运蛋白hENT1过表达相关［18］。对天门冬酰胺酶较敏感的高二倍体及TEL-AML1融合基因阳性的ALL细胞中ADSL基因(天门冬酰胺酶代谢途径基因之一)表达较低，而对天门冬酰胺酶易耐药的T-ALL细胞中ADSL基因表达则较高［19］。近年发现生殖细胞遗传特征与药物代谢和药物反应也是密切相关的，Rocha等［20］研究发现16种遗传基因多态性影响抗白血病药物的药效学，并观察到在高危的儿童ALL中，谷胱甘肽S-转移酶1 (GSTM1)非空基因型和疾病复发的高风险密切相关。检测巯嘌呤甲基转移酶(thiopurine methyltransferase，TPMT)基因多态性已应用于临床，指导6-巯嘌呤维持治疗。骨髓间充质细胞也会影响治疗疗效，Iwamoto等［21］研究发现，间充质细胞高表达天冬酰胺合成酶，可抑制ALL细胞对天冬酰胺酶药物的反应。

4 成人ALL的化学药物治疗

成人ALL一旦确诊后，使用与儿童ALL患者相似的治疗策略，包括诱导缓解、巩固强化、维持治疗及中枢神经系统白血病(central nervous system leukemia，CNSL)预防。初始治疗的化疗方案通常是以长春新碱、糖皮质激素(泼尼松或地塞米松)、天冬酰胺酶为基础构成，其中包含或不包含蒽环类药物。部分方案中还包括环磷酰胺、甲氨蝶呤、阿糖胞苷、6-巯嘌呤和依托泊苷等药物。

对于Ph阴性ALL患者，年龄是影响选择诱导缓解化疗方案的主要因素。近年数据表明，39岁以下的成人ALL患者使用儿童化疗方案治疗，疗效显著提高，5年EFS率为63%～74%，而使用成人方案的对照组为34%～49%［22］，这可能与儿童ALL治疗方案中高剂量的左旋门冬酰胺酶、长春新碱、激素以及针对CNSL预防治疗有关。但对于45～60 岁患者采用儿童ALL化疗方案却并无获益，治疗相关死亡率增高。因此，专家们建议儿童化疗方案的使用限于45岁以下的ALL患者。

前体B细胞型A L L原始淋巴细胞约25%～50%表达CD20表面抗原。CD20阳性与疾病复发率增高、CR持续时间缩短及生存率降低密切相关，提示预后不佳［23-24］。研究表明利妥昔单抗联合标准化疗有效延长了60岁以下CD20阳性ALL患者的总生存期(overall survival，OS)，3 年OS为75%，明显高于未联用利妥昔单抗组(47%)［25］。目前大多数化疗方案中利妥昔单抗的使用仅限于幼稚淋巴细胞CD20表达超过20%的患者。Dworzak等［26］研究发现使用激素预处理能上调白血病细胞中CD20的表达，这或许能让更多的ALL患者接受利妥昔单抗的治疗。

Ph阳性ALL预后极差，患者在达到CR后应尽快行异基因造血干细胞移植。近年来，酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor，TKI)药物的联合化疗取得了令人鼓舞的成绩。Thomas等［25］报道，Hyper-CVAD方案化疗联合伊马替尼治疗Ph阳性ALL，CR率达93%，3年OS率为55%，而未使用伊马替尼的对照组3年OS率仅为15%。为降低与治疗相关的致病率及死亡率，同时仍能获得较高的CR率，一些研究也观察了TKI药物联合低强度化疗的疗效，GRAAPH-2005研究表明，伊马替尼联合VP (长春新碱、地塞米松) 方案的CR率高于联合Hyper-CVAD方案的治疗组，2者3年OS相似(53% vs 49%)。该研究提示TKI药物联合低强度化疗可能适用于年老、虚弱或不能耐受高强度化疗的ALL患者。达沙替尼和尼罗替尼是第二代TKI，主要针对伊马替尼耐药的患者，目前也用于一线治疗。Ponatinib是新型的酪氨酸酶抑制剂，抑制天然型和突变型BCR-ABL，包括对其他酪氨酸酶抑制剂均耐药的T315I突变体，目前已进入Ⅱ期临床实验，有较好的前景［27］。

尽管ALL患者经初次诱导缓解能达到很高的CR率，但大部分患者会复发，allo-HSCT仍为最有效的挽救治疗方案，长期DFS为14%～43%，但常常存在缺乏供体、并发症多、疾病不易控制等一系列问题。目前用于临床挽救治疗的化疗方案往往只是对诱导方案中药物稍作调整，疗效不尽人意。近年一些新药正在进行临床试验。Nelarabine是一种脱氧鸟嘌呤核苷类似物，对T淋巴细胞具有特异细胞毒性，该药物于2005年经FDA批准用于治疗难治复发T-ALL。GMALLⅡ期临床试验表明，Nelarabine单药治疗复发T-ALL/T-LL(T-cell lymphoblastic lymphoma)成人患者，总反应率为46%，CR率为36%。近年一项研究表明，Nelarabine联合BFM 86方案治疗初治儿童T-ALL患者，5年EFS率达73%［28］。Clofarabine是另一种核苷类似物，GRAALL研究表明，该药联合标准化疗治疗难治复发的成人ALL，CR率达44%［29］。

5 造血干细胞移植指征的重新评估

目前对有合适供体的成人ALL高危组患者在获第一次临床缓解(CR1)后行allo-HSCT治疗已达成了专家共识，而至于对标危组ALL患者是否行allo-HSCT治疗仍存在争议。Bassan等［30］尝试了在获CR后不同时间节点基于MRD检测结果来指导标危成人ALL患者治疗的研究。在该项研究中，巩固强化治疗结束后MRD检测为阴性患者的5年OS率达75%，而阳性患者为33%。该研究数据表明对标危组ALL患者，MRD的监测应结合于缓解后的治疗过程中，若MRD阳性，则被重新划分为高危组，应进行allo-HSCT治疗。

6 单克隆抗体、CAR T细胞治疗及其他靶向药物治疗

原始淋巴细胞表达的一些抗原可以作为治疗靶点。目前发现单克隆抗体(单抗) 特异地作用于白血病细胞表面，通过抗体依赖的细胞毒作用(antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity，ADCC)、补体依赖的细胞毒反应(complement dependent cytotoxicity，CDC)及凋亡等免疫机制发挥毒性效应，前景甚为乐观［31］。

CD52在B、T及NK细胞、单核巨噬细胞上均有表达，而造血干细胞、红细胞及血小板中无表达。CD52单抗，如阿伦单抗(alentumab)可能对前体B和前体T- ALL均有良好活性，延长ALL患者的DFS［29，32］。Stock等［22］报道，Ⅰ期试验使用阿伦单抗联合化疗治疗CD52阳性ALL患者，在可评估的11例患者中，8例患者MRD水平降低至少一个数量级，中位OS为55个月，中位DFS为53个月。

CD22特异性表达于B淋巴细胞，在晚期前B细胞中存在于细胞质，随着B细胞的成熟移行至细胞膜。CD22单抗可能是通过抗体依赖的细胞毒效应，调节B细胞信号通路，抑制细胞增殖。Epratuzumab是一种人源化抗CD22单抗，研究表明，CD22单抗联合化疗复发儿童ALL患者获得CR率为75%，MRD转阴率为58%［33］。IO(CMC-544)是一种抗体靶向化疗剂，由人源化抗CD22抗体共轭连接卡里奇霉素(calicheamicin)组成，卡里奇霉素是烯二炔类抗生素，在低浓度即可使双链DNA分解，分子较小，作为单抗的 “弹头”，临床试验显示该药单药治疗49例难治复发ALL患者，总反应率为57%［34］。

CD19特异性表达于B细胞，是B细胞最早出现的抗原，且贯穿B细胞发育的整个过程。因为CD19抗原能通过与抗体结合而内化，成为引人注目的潜在治疗靶点，然而既往针对CD19的裸抗体或药物结合抗体的试验结果不尽人意。目前提高自身T细胞识别CD19阳性B细胞肿瘤敏感性成为研究热点，Blinatumomab是作用于CD19和CD3的单肽链结构的双向性单克隆抗体，通过直接指导CD3阳性T细胞作用于表达CD19的靶细胞发挥细胞毒作用，从而杀伤肿瘤细胞，Ⅱ期临床实验将此单抗15 mg/(m2·d)持续给药4周，停止2周，6周为1个周期，治疗MRD阳性的成人ALL及难治/复发的ALL 的患者，连用4个周期。1个疗程后CR率为80%，MRD转阴率达76%，中位DFS为33个月［35］。

另一令人瞩目的是CAR T细胞(chimeric antigen receptor-modified T-cell)技术。T细胞可以对肿瘤进行免疫治疗，但在靶向性等方面存在一定的缺陷，而CAR就是应用基因工程改造患者自身T细胞表达嵌合抗原受体，包括针对CD19、CD28/CD137(T细胞共刺激受体)和CD3-ζ信号区域的抗原受体。CAR T细胞在患者体内能扩增上千倍以上，针对表达CD19的肿瘤细胞进行杀伤。值得一提的是，在输注细胞6个月后CAR T细胞数量仍在体内保持高水平。目前正应用该技术进行复发/难治B-ALL患者的临床试验［36-37］。

某些特定亚型ALL可尝试靶向药物的治疗，JAK2或ABL1激酶抑制剂可能对BCRABL1样白血病有效［38］。50%以上T-ALL存在NOTCH-1基因突变，该突变使NOTCH-1信号通路异常激活，细胞周期调节蛋白活性增强，促进细胞增殖和白血病表型的表达，临床上已开始尝试使用该通路靶向药物(如γ-分泌酶抑制剂)［39-40］。抑癌基因或miRNA的过甲基化和致癌基因的低甲基化等表观遗传学的改变在ALL中普遍存在(可达80%)，DNA甲基转移酶抑制剂等影响表观遗传学的药物有望在复发/难治ALL治疗中得到开发和应用［41-43］。

7 总结与展望

成人ALL患者经初次诱导缓解能达到很高的CR率，因此如何维持缓解状态和对复发患者提供有效的挽救治疗是目前ALL治疗上最大的挑战。随着对ALL白血病干细胞的生物学特征及异常分子信号通路的认识逐步加深，基于更精细化危险分层的治疗会进一步合理化、具体化，同时，新的分子靶向药物及单克隆抗体的治疗相继研发并用于临床，成人ALL患者的长期生存率将会得到大幅度提高。

［1］ COUSTAN-SMITH E, MULLIGHAN C G, ONCIU M, et al. Early T-cell precursor leukaemia: a subtype of very high-risk acute lymphoblastic leukaemia ［J］. Lancet Oncol, 2009, 10(2):147-156.

［2］ HAYDU J E, FERRANDO A A. Early T-cell precursor acute lymphoblastic leukaemia ［J］. Curr Opin Hematol, 2013, 20(4): 369-373.

［3］ ZHANG J, DING L, HOLMFELDT L, et al. The genetic basis of early T-cell precursor acute lymphoblastic leukaemia. Nature, 2012, 481(7380): 157-163.

［4］ BURMEISTER T, SCHWARTZ S, BARTRAM C R, et al. Patients’ age and BCR-ABL frequency in adult B-precursor ALL: a retrospective analysis from the GMALL study group［J］. Blood, 2008, 112(3): 918-919.

［5］ GLEISSNER B, GOKBUGETN, BARTRAM C R, et al. Leading prognostic relevance of the BCR-ABL translocation in adult acute B-lineage lymphoblastic leukemia: a prospective study of the German Multicenter Trial Group and confirmed polymerase chain reaction analysis ［J］. Blood, 2002, 99(5): 1536-1543.

［6］ MULLIGHAN C G, SU X, ZHANG J, et al. Deletion of IKZF1 and prognosis in acute lymphoblastic leukemia ［J］. N Engl J Med, 2009, 360(5): 470-480.

［7］ ROBERTS K G, MORIN R D, ZHANG J, et al. Genetic alterations activating kinase and cytokine receptor signaling in high-risk acute lymphoblastic leukemia ［J］. Cancer Cell, 2012, 22(2): 153-166.

［8］ MOORMAN A V, CHILTON L, WILKINSON J, et al. A population-based cytogenetic study of adults with acute lymphoblastic leukemia ［J］. Blood, 2010, 115(2): 206-214.

［9］ ASNAFI V, BUZYN A, THOMAS X, et al. Impact of TCR status and genotype on outcome in adult T-cell acute lymphoblastic leukemia: a LALA-94 study ［J］. Blood, 2005, 105(8): 3072-3078.

［10］ BALDUS C D, MARTUS P, BURMEISTER T, et al. Low ERG and BAALC expression identifies a new subgroup of adult acute T-lymphoblastic leukemia with a highly favorable outcome ［J］. J Clin Oncol,2007, 25(24): 3739-3745.

［11］ GROSSMANN V, HAFERLACH C, WEISSMANN S, et al. The molecular profile of adult T-cell acute lymphoblastic leukemia: mutations in RUNX1 and DNMT3A are associated with poor prognosis in T-ALL ［J］. Genes Chromosomes Cancer 2013, 52(4): 410-422.

［12］ BRUGGEMANN M, RAFF T, FLOHR T, et al. Clinical significance of minimal residual disease quantification in adult patients with standard-risk acute lymphoblastic leukemia［J］. Blood, 2006, 107(3): 1116-1123.

［13］ BELDJORD K, CHEVRET S, ASNAFI V, et al. Oncogenetics and minimal residual disease are independent outcome predictors in adult patients with acute lymphoblastic leukemia［J］. Blood, 2014, 123(24): 3739-3749.

［14］ SPINELLI O, PERUTA B, TOSI M, et al. Clearance of minimal residual disease after allogeneic stem cell transplantation and the prediction of the clinical outcome of adult patients with high-risk acute lymphoblastic leukemia ［J］. Haematologica, 2007, 92(5): 612-618.

［15］ CHEOK M H, EVANS W E. Acute lymphoblastic leukaemia: a model for the pharmacogenomics of cancer therapy ［J］. Nature Reviews Cancer, 2006, 6(2):117-129.

［16］ RELLING M V, RAMSEY L B. Pharmacogenomics of acute lymphoid leukemia: new insights into treatment toxicity and efficacy ［J］. Hematology Am Soc Hematol Educ Program, 2013: 126-130.

［17］ KAGER L, CHEOK M, YANG W, et al. Folate pathway gene expression differs in subtypes of acute lymphoblastic leukemia and influences methotrexate pharmacodynamics ［J］. J Cin Invest, 2005, 115(1): 110-117.

［18］ STAM R W, DEN BOER M L, MEIJERINK J P, et al. Differential mRNA expression of Ara-C-metabolizing enzymes explains Ara-C sensitivity in MLL gene-rearranged infant acute lymphoblastic leukemia ［J］. Blood, 2003, 101(4): 1270-1276.

［19］ CHEN S H, YANG W, FAN Y, et al. A genome-wide approach identifies that the aspartate metabolism pathway contributes to asparaginase sensitivity ［J］. Leukemia, 2011, 25(1):66-74.

［20］ ROCHA J C, CHENG C, LIU W, et al. Pharmacogenetics of outcome in children with acute lymphoblastic leukemia ［J］. Blood, 2005, 105(12): 4752-4758.

［21］ IWAMOTO S, MIHARA K, DOWNING J R, et al. Mesenchymal cells regulate the response of acute lymphoblastic leukemia cells to asparaginase ［J］. J Cin Invest, 2007, 117(4): 1049-1057.

［22］ STOCK W, LA M, SANFORD B, et al. What determines the outcomes for adolescents and young adults with acute lymphoblastic leukemia treated on cooperative group protocols? A comparison of Children’s Cancer Group and Cancer and Leukemia Group B studies ［J］. Blood, 2008, 112(5): 1646-1654.

［23］ THOMAS D A, O’BRIEN S, JORGENSEN J L, et al. Prognostic significance of CD20 expression in adults with de novo precursor B-lineage acute lymphoblastic leukemia ［J］. Blood, 2009, 113(25): 6330-6337.

［24］ MAURY S, HUGUET F, LEGUAY T, et al. Adverse prognostic significance of CD20 expression in adults with Philadelphia chromosome-negative B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia ［J］. Haematologica 2010, 95(2): 324-328.

［25］ THOMAS D A, O’BRIEN S, FADERL S, et al. Chemoimmunotherapy with a modified hyper-CVAD and rituximab regimen improves outcome in de novo Philadelphia chromosome-negative precursor B-lineage acute lymphoblastic leukemia ［J］. J Clin Oncol, 2010, 28(24): 3880-3889.

［26］ DWORZAK M N, SCHUMICH A, PRINTZ D, et al. CD20 upregulation in pediatric B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia during induction treatment: setting the stage for anti-CD20 directed immunotherapy ［J］. Blood, 2008, 112(10): 3982-3988.

［27］ CORTES J E, KIM D W, PINILLA-IBARZ J, et al. A phase 2 trial of ponatinib in Philadelphia chromosome-positive leukemias ［J］. N Engl J Med, 2013, 369(19): 1783-1796.

［28］ DUNSMORE K P, DEVIDAS M, LINDA S B, et al. Pilot study of nelarabine in combination with intensive chemotherapy in high-risk T-cell acute lymphoblastic leukemia: a report from the Children’s Oncology Group ［J］. J Clin Oncol, 2012, 30(22): 2753-2759.

［29］ LECH-MARANDA E, MLYNARSKE W.Novel and emerging drugs for acute lymphoblastic leukemia ［J］. Curr Cancer Drug Targets, 2012, 12(5): 505-521.

［30］ BASSAN R, SPINELLI O, OLDANI E, et al. Improved risk classification for risk-specific therapy based on the molecular study of minimal residual disease (MRD) in adult acute lymphoblastic leukemia (ALL) ［J］. Blood, 2009, 113(18): 4153-4162.

［31］ HOELZER D. Targeted therapy with monoclonal antibodies in acute lymphoblastic leukemia ［J］. Curr Opin Oncol, 2013, 25(6): 701-706.

［32］ TIBES R, KEATING M J, FERRAJOLI A, et al. Activity of alemtuzumab in patients with CD52-positive acute leukemia［J］. Cancer, 2006, 106(12): 2645-2651.

［33］ RAETZ E A, CAIRO M S, BOROWITZ M J, et al. Chemoimmunotherapy reinduction with epratuzumab in children with acute lymphoblastic leukemia in marrow relapse: a Children’s Oncology Group Pilot Study ［J］. J Clin Oncol, 2008, 26(22): 3756-3762.

［34］ KANTARJIAN H, THOMAS D, JORGENSEN J, et al. Inotuzumab ozogamicin, an anti-CD22-calecheamicin conjugate, for refractory and relapsed acute lymphocytic leukaemia: a phase 2 study ［J］. Lancet Oncol, 2012, 13(4): 403-411.

［35］ TOPP M S, KUFER P, GOKBUGET N, et al. Targeted therapy with the T-cell-engaging antibody blinatumomab of chemotherapy-refractory minimal residual disease in B-lineage acute lymphoblastic leukemia patients results in high response rate and prolonged leukemia-free survival［J］. J Clin Oncol, 2011, 29(18): 2493-2498.

［36］ PORTER D L, LEVINE B L, KALOS M, et al. Chimeric antigen receptor-modified T cells in chronic lymphoid leukemia ［J］. N Engl J Med, 2011, 365(8): 725-733.

［37］ GRUPP S A, KALOS M, BARRETT D, et al. Chimeric antigen receptor-modified T cells for acute lymphoid leukemia ［J］.N Engl J Med, 2013, 368(16): 1509-1518.

［38］ ROBERTS K G, LI Y, PAYNE-TURNER D, et al. Targetable kinase-activating lesions in Ph-like acute lymphoblastic leukemia ［J］. N Engl J Med, 2014, 371(11): 1005-1015.

［39］ JOSHI I, MINTER L M, TELFER J, et al. Notch signaling mediates G1/S cell-cycle progression in T cells via cyclin D3 and its dependent kinases ［J］. Blood, 2009, 113(8): 1689-1698.

［40］ PUI C H. T cell acute lymphoblastic leukemia: NOTCHing the way toward a better treatment outcome ［J］. Cancer cell, 2009, 15(2): 85-87.

［41］ ROMAN-GOMEZ J, JIMENEZ-VELASCO A, BARRIOS M, et al. Poor prognosis in acute lymphoblastic leukemia may relate to promoter hypermethylation of cancer-related genes［J］. Leuk Lymphoma, 2007, 48(7): 1269-1282.

［42］ GENG H, BRENNAN S, MILNE T A, et al. Integrative epigenomic analysis identifies biomarkers and therapeutic targets in adult B-acute lymphoblastic leukemia ［J］. Cancer Discov, 2012, 2(11): 1004-1023.

［43］ ROMAN-GOMEZ J, AGIRRE X, JIMENEZ-VELASCO A, et al. Epigenetic regulation of microRNAs in acute lymphoblastic leukemia ［J］. J Clin Oncol, 2009, 27(8): 1316-1322.

Advances in the diagnosis and treatment of adult acute lymphoblastic leukemia

LI Ping, LIANG Aibin
(Department of Hematology, Tongji Hospital Af fi liated Tongji University, Shanghai Tongji Hospital, Shanghai 200065, China)

LIANG Ai-bin E-mail: lab7182@tongji.edu.cn

Acute lymphoblastic leukemia (ALL) is a common hematopoietic malignancy. The initial complete remission rates of adult ALL reach over 80%, but most of the patients eventually relapse and the long-term survival remains poor. This article reviewed advances in the biological features and treatment of adult ALL during the past decade with a view to further improving the survival quality rate of the patients.

Adult acute lymphoblastic leukemia; Biological features; Philadelphia chromosome; Risk strati fi cation; Hematopoietic stem cell transplantation

10.3969/j.issn.1007-3969.2014.10.004

R733

A

1007-3639(2014)10-0738-07

2014-09-01）

梁爱斌 E-mail:lab7182@tongji.edu.cn