多西他赛联合顺铂行食管癌新辅助化疗的疗效观察

郑春鹏 傅俊惠 徐建芳 吴智勇 王少洪 李卓毅

广东省汕头市中心医院，中山大学附属汕头医院肿瘤外科，广东 汕头 515031

食管癌在我国是最常见的恶性肿瘤之一，手术是目前治疗食管癌的首选方法。早期食管癌的手术切除率高，疗效较好，但多数食管癌患者就诊时已为局部晚期，手术切除率低，治疗效果不理想。因此，单一手术治疗难以改变食管癌患者术后长期生存率多年徘徊不前的局面。如何提高食管癌患者的手术切除率和改善患者的长期生存率成为目前亟待解决的问题。近年来，多西他赛单药和联合化疗在进展期食管癌治疗中已显示明显的优势。本研究采多西他赛联合顺铂行食管癌术前新辅助化疗，与单纯手术比较，取得了较好的疗效，现报告如下。

1 资料和方法

1.1 患者资料 收集2007年3月—2009年 9月间在本院肿瘤外科住院，有手术切除适应症的T3N0M0、T2N1M0和T3N1M0期食管癌患者99例，随机分为研究组（49例）和对照组（50例）。所有患者均经纤维胃镜检查确诊，经肝脏B超、胸片等检查，无远处转移。研究组（49例）：男性34例，女性15例；年龄35～69岁，中位年龄52岁；病理类型，鳞癌39例，腺癌 10例；治疗前临床分期为Ⅱ期的有18 例（T3N0M010例，T2N1M08 例），Ⅲ期T3N1M031例。对照组（50例）行单纯手术，其中男性32例，女性 18例；年龄37～73岁，中位年龄54岁，病理类型，鳞癌41例，腺癌 9例，治疗前临床分期Ⅱ期的为20例（其中T3N0M013例，T2N1M07例），Ⅲ期T3N1M030例。所有99例病例均经12个月以上门诊随访，随访率为100%。

1.2 治疗方法 研究组完成术前检查即行术前新辅助化疗，方案为：多西他赛75 mg/m2，静脉滴注，第1天；顺铂75 mg/m2，静脉滴注，分4 d，第2～5天。每3周为1个疗程，共2个疗程。化疗结束后3周复查并行手术治疗。对照组为完成术前检查后即行手术。

1.3 疗效评价 研究组患者化疗前后和对照组手术前均行食管钡餐和胸部CT检查，进行临床分期。化疗疗效的评估采用国际抗癌联盟（UICC）制定的近期疗效评价标准分为：完全缓解（complete response，CR）为X线食管钡餐造影和CT检查显示，食管部位肿瘤消失；部分缓解（partial response，PR）为食管部位肿瘤缩小50%以上；稳定（stable disease，SD）为食管部位肿瘤缩小<50%或增大<25 %；进展（progressive disease，PD）为食管部位肿瘤增大25%以上。客观缓解率（objective response rate，ORR）指CR+PR患者占全组患者的百分率。术后标本通过病理诊断，评估化疗对肿瘤病灶的影响。淋巴结转移率=淋巴结阳性患者例数/总患者例数，淋巴结转移度=发生转移的淋巴结数/总淋巴结数。比较2组病例手术切除率，术后1年的生存率。

1.4 统计处理 采用SPSS 13.0 软件建立数据库，率的比较采用χ2检验，化疗前后分期差异的比较，采用等级资料的秩和检验。生存分析采用Kaplan-Meier 法，生存率差异比较用logrank检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 新辅助化疗疗效 研究组与对照组患者在年龄、性别、病理类型及临床分期上，经比较，差异均无统计学意义，提示2组患者具有可比性。研究组49例患者均顺利完成2个疗程的化疗，无由化疗引起的死亡病例；化疗不良反应包括：骨髓毒性、消化道反应、肝肾功能的损害、神经系统毒性和脱发，多为Ⅰ～Ⅱ级反应，均经对症处理后得到缓解，化疗不良反应可以耐受。2个疗程后近期疗效评价显示，36例病例病灶有不同程度缩小，其中CR 6例，PR 23例，ORR为59.2%（29例），疗效显著。1例为化疗后为PD，发现肝转移放弃手术。新辅助化疗后再行临床分期结果显示，Ⅰ期（T1N0M0）6例，Ⅱ期25例（T2N0M07例，T3N0M09 例和T2N1M09例），Ⅲ期（T3N1M0）17例，Ⅵ期（T3N1M1）1例。经与新辅助化疗前比较，化疗后患者的临床分期明显降低，差异有统计学意义（P<0.05）。

2.2 手术情况 研究组中除1例肝转移外，共余48例患者行食管癌切除手术，手术切除率为100%（48/48），根治性切除率达95.8%（46/48）；研究组中，对化疗敏感的患者，术中发现其肿瘤与正常组织间存在疏松的解剖间隙，手术难度降低。对照组中8例术中发现肿瘤外侵或淋巴结转移，仅行姑息性切除或术后发现食管残端癌残留，42例行食管癌根治性切除，根治性切除率为84%（42/50）。研究组和对照组根治性手术切除率，差异有统计学意义（P<0.05）。研究组中，术后1例发生吻合口瘘，3例伤口延期愈合，2例并发肺部感染；对照组中，术后1例伤口延期愈合，1例并发肺部感染，1例并发心律失常。经比较，术后并发症研究组较对照组多，但差异无统计学意义。

2.3 术后病理 研究组中鳞癌38例，腺癌10例，术后病理检查发现，肿瘤组织中肿瘤细胞发生不同程度的变性、液化和坏死。瘤体内纤维组织增生，小血管炎性闭塞和栓塞。淋巴结转移17例，淋巴结转移率34%，淋巴结转移度11%，术后临床病理完全缓解（pCR）的4例，对照组鳞癌41例，腺癌9例。淋巴结转移29例，淋巴结转移率58%，淋巴结转移度23%。2.4 术后生存情况 研究组术后1年生存率为85.7%（42/49），化疗后获得客观缓解者有29例，这部分患者的术后1年生存率为100%（29/29），对照组患者术后1年生存率为82%（41/50）。Kaplan-Meier法分析结果显示，研究组中接受新辅助化疗后获得客观缓解的患者，和对照组患者1年的生存率，用Logrank检验比较2者生存率，差异有统计学意义（P<0.05，图1）。

图1 29例新辅助化疗后获得客观缓解患者（1 组）与50例对照组患者（2 组）的Kaplan-Meier生存曲线Fig.1 Kaplan-Meier survival curve of the cases acquired ORR after neo-adjuvant chemotherapy (group 1) and the control group (group 2)

3 讨 论

手术是食管癌的主要治疗手段，但手术后5年生存率仅为20%～30%，且多年来生存率一直无明显提高，提示单纯手术效果并不理想，因此，近年来有国内外学者尝试采用食管癌的新辅助化疗。当前，对食管癌是否采用术前化疗尚存在争议，有的认为新辅助化疗有益［1］，有的则持反对意见［2］。术前新辅助化疗对于以鳞癌为主的中国食管癌患者疗效如何有待深入探讨。

多西他赛是近年开发的半合成紫杉类衍生物，抗肿瘤活性高且抗肿瘤谱广。有研究提示多西他赛联合顺铂治疗晚期食管癌患者，有效率达46%［3］，疗效确切。本研究采用多西他赛联合顺铂为食管癌的术前新辅助化疗方案，结果显示，研究组中36例病例病灶有不同程度缩小，其中CR 6例，PR 23例，ORR为59.2%（29例），疗效显著，提示该方案是一种适合食管癌治疗的新辅助化疗法。在研究组中对化疗敏感的患者，术中发现肿瘤与正常组织间存在疏松的解剖间隙，使手术切除率得到明显提高。术后病理检查可见肿瘤细胞不同程度的变性、液化、坏死提示通过新辅助化疗可杀灭对化疗敏感的肿瘤细胞，有利于肿瘤的完整切除，提高了研究组根治性切除率，这与报道食管癌术前新辅助化疗能提高手术切除率结果一致［1］。

本研究中，研究组患者治疗前临床分期为：Ⅱ期18例，Ⅲ期 31例；新辅助化疗后再行临床分期，则Ⅰ期6例，Ⅱ期25例，Ⅲ期17例，Ⅵ期1例，经比较，新辅助化疗前后分期差异有统计学意义（P<0.05）。以上结果提示，新辅助化疗有助于降低食管癌患者的术前分期。由于分期是食管癌预后的独立影响因素［4］，TNM分期为Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ期的食管癌患者术后5年生存率分别为83.3%、46.3%和26.4%［5］。笔者认为，本研究中研究组中新辅助化疗后获得客观缓解的病例与对照组在术后1年的生存率方面存在显著差异，这可能与新辅助化疗降低了患者术前分期有关。

文献报道淋巴结转移率与食管癌患者的远期生存具有相关性［6］。食管癌患者有无淋巴结转移的5年生存率分别为12.6%和43.3%［5］。食管癌患者的预后不仅取决于淋巴结阳性与否，尚同淋巴结转移数量和频度关系密切［7］。淋巴结转移数明显影响食管癌的预后［8］。本研究显示研究组较对照组术后淋巴结转移率和转移度明显下降。因此，笔者认为新辅助化疗通过减少或消除食管癌患者的淋巴结转移，改善患者预后。

综上所述，本研究结果显示多西他赛联合顺铂行食管癌新辅助化疗有助于降低食管癌患者的术前分期和减少或消灭淋巴结转移，提高手术根治性切除率，改善对化疗后获得客观缓解的患者术后1年生存率。文献报道新辅助治疗后完全或部分病理缓解的患者，进行手术治疗对提高远期生存率是有益的［9］。本研究组将对所有患者的长期生存率的影响做进一步随访研究。

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