Ⅰ～Ⅲ期结直肠癌患者围手术期肝脏局部化疗对术后肝转移及生存率影响的Meta分析

王吉林 唐洁婷 房静远

上海交通大学医学院附属仁济医院消化内科，上海市消化疾病研究所，上海 200001

近年来结直肠癌发病率逐年上升，现在全世界每年结直肠癌新发病例数接近100万［1］。手术切除是其主要的治疗方式，但术后复发普遍存在，而在复发病例中约有83%存在肝转移［2］。因此预防肝转移的发生应该能较好地改善进展期结直肠癌的预后。应用氟尿嘧啶（5-FU）和其他细胞毒药物进行全身化疗对于预防结直肠癌复发作用有限［3］，因其在肝脏局部的药物浓度很低，所以对于肝转移的预防作用亦很少［4］。因此不断有研究团队应用肝脏局部化疗的方法，希望能降低肝转移发生率，进而提高生存率。Taylor等［5］报道手术后通过门静脉灌注化疗（portal vein infusion，PVI）能显著降低肝转移率和提高生存率，但随后不同的研究团队应用门静脉灌注化疗却得出了不太一致的结论［6-8］。近几年来，又有数个研究团队在围手术期应用肝动脉灌注化疗（hepatic artery infusion，HAI），取得了一定的效果［9-10］。因门静脉灌注化疗和肝动脉灌注化疗均属于肝脏局部化疗的范畴，故本研究一并对其进行Meta分析，以探讨围手术期肝脏局部化疗对于肝转移的预防及生存率的影响。

1 材料和方法

1.1 检索策略 检索MEDLINE和EMBASE电子数据库从1990年1月到2009年12月为止的所有相关英文文献，检索方式如下：

MEDLINE：((“portal vein”［MeSH Terms］OR (“portal”［All Fields］ AND “vein”［All Fields］) OR “portal vein”［All Fields］) OR(“hepatic artery”［MeSH Terms］ OR (“hepatic”［All Fields］ AND “artery”［All Fields］) OR“hepatic artery”［All Fields］)) AND (“colorectal neoplasms”［MeSH Terms］ OR (“colorectal”［All Fields］ AND “neoplasms”［All Fields］)OR “colorectal neoplasms”［All Fields］ OR(“colorectal”［All Fields］ AND “cancer”［All Fields］) OR “colorectal cancer”［All Fields］)AND (“humans”［MeSH Terms］ AND Clinical Trial［ptyp］ AND English［lang］ AND(“1990/1/1”［PDAT］ ： “2009/12/31”［PDAT］))EMBASE：portal AND ‘vein’/exp OR hepatic AND‘artery’/exp AND colorectal AND ‘cancer’/exp AND ［1990-2009］/py AND ［controlled clinical trail］/lim AND ［humans］/lim AND ［English］/lim AND ［embase］/lim

同时手工检索相关论著的参考文献。

1.2 纳入标准 符合以下要求的随机对照试验被纳入：⑴组织学证实为结直肠癌，无远处转移灶；⑵试验设计要求：治疗组为围手术期应用肝脏局部化疗（门静脉灌注或肝动脉灌注）+手术，对照组仅应用手术治疗；⑶观察指标中应包括5年总生存率和肝转移率，没有该两项观察指标的试验均被排除。

1.3 数据提取 2位作者分别独立进行数据提取，主要提取以下数据：出版年份、患者纳入标准、治疗组和对照组的病例数、局部化疗方法、化疗方案、终点指标和随访时间。

1.4 统计处理 结果应用Review Manager软件（RevMan 5.0.23；Cochrane collabration，Oxford，UK）进行分析，采用固定效应模型，以治疗组和对照组5年死亡率及肝转移率的相对危险度（RR，relative risk）作为主要终点指标，分别对门静脉灌注化疗方法和肝动脉灌注化疗方法进行Meta分析，用χ2检验来分析研究间的异质性，因检索到的文献较少，且只纳入1990年至2009年的英文文献，故未用任何方法来评价发表偏倚情况。

2 结 果

2.1 研究的纳入 初步检索到文献268篇，其中259篇在阅读摘要和全文后被排除。2位作者的纳入结果具有很好的一致性。最终纳入1990年至2008年的文献共9篇（其中PVI 7篇，HAI 2篇），纳入患者共3 513例（其中PVI 3 076例，HAI 437例）。表1为纳入的各研究的具体数据。有6篇文献条件接近，但最终仍被排除。排除的原因为合并全身化疗，无5年生存率及肝转移率数据，或合并原发癌局部化疗。

2.2 荟萃分析 PVI：化疗组相对于对照组5年死亡情况的RR为0.98（95%CI为0.89～1.09）；差异无统计学意义（χ2=3.94，df=6，P=0.68）。肝转移率的RR为0.86（95%CI为0.72～1.02）；差异无统计学意义（χ2=9.65，df=6，P=0.14）。

表1 Meta分析纳入的各项研究的资料Tab.1 Characteristics of eligible trials in this meta-analysis

HAI：化疗组相对于对照组5年死亡情况的RR为0.46（95%CI为0.31～0.69）；差异无统计学意义（χ2=0.03，df=1，P=0.87）。肝转移率的RR为0.44（95%CI为0.28～0.68）；差异无统计学意义（χ2=0.32，df=1，P=0.57）。结果见图1、2。

3 讨 论

PVI方法最早由Morales等［18］在1957年提出。手术后立即进行PVI方案的提出基于在手术的同时在门静脉中观察到结直肠癌细胞的存在。1979年Taylor［19］等报道了一项随机对照试验的结果，非常令人鼓舞。该研究指出门静脉灌注化疗组死亡率较对照组明显下降［11%（7/64）vs 33%（23/69）］，肝转移率也明显下降［1.6%（1/64）vs 7.2%（5/69）］。Taylor等［5］在1985年的时候公布了其长期随访的结果，同样显示门静脉灌注化疗能显著降低术后死亡率［22%（26/117）vs 42.5%（54/127）］。当时认为门静脉灌注化疗之所以有效的原因，一方面是因为在围手术期通过导管持续给药，避免了5-FU半衰期短的缺点，另一方面在于通过肝脏局部化疗的方法，有效地提高了5-FU在肝脏局部的活性代谢物的浓度［20］。此后进行了多项随机临床试验，比较手术后立即通过门静脉进行化疗能否降低肝转移率及术后死亡率，但结果却很不一致。1997年有研究者［21］对1987年以前开始的10项试验进行了荟萃分析，结果显示PVI能轻度降低术后死亡率和肝转移率，但因其结果无统计学意义，故作者并不推荐PVI作为术后常规治疗方法，而建议进行更大规模的临床试验以进一步检验PVI的临床意义。但随后进行的几项临床试验亦未取得很理想的结果。本研究对发表年份在1990年及以后的随机试验进行了Meta分析，结果显示，PVI组在术后生存率方面无明显优势，虽然在肝转移方面其相对危险度稍低，但结果亦无统计学意义。现在认为以5-FU为基础的PVI之所以不能显著改善术后预后的原因，一方面在于5-FU本身疗效有限，另一方面在于20世纪90年代中期以来，结直肠癌单纯手术治疗的术后5年生存率已提高至70%以上，而这主要归功于手术方法的改进［22］，术前放化疗的应用［23］，以及Ⅲ期结直肠癌患者新辅助化疗的使用［24］。

图1 PVI及HAI5年生存率森林图Fig.1 Forest plots for results of meta-analysis for 5-OS in two subgroups

图2 PVI及HAI肝转移率森林图Fig.2 Forest plots for results of meta-analysis for liver metastases in two subgroups

HAI基于以下理论：⑴根据肿瘤倍增时间，在那些发生迟发型肝转移的患者中，进行结直肠癌根治术前即已存在肝脏微转移灶，只是利用目前的检测手段无法发现［25］；⑵肝脏微转移灶从肝动脉中获得充足的养分，而这也正是HAI的主要目标。已有多个临床试验发现［25-26］，在已发生肝转移的患者中，相对于术后全身化疗的患者，术后应用HAI者能显著改善其无进展生存率。故近年来不断有研究者在围手术期进行HAI以期能降低术后肝转移率及提高生存率，且取得了较理想的实验结果。本研究对其中2项实验［9-10］进行Meta分析亦显示，围手术期进行HAI能显著降低5年死亡率及肝转移率。这2项实验中使用的化疗药物仍为5-FU，但其疗效却比通过PVI者明显提高，可能的原因在于通过肝动脉灌注的方法，5-FU在肝脏局部的浓度比通过门静脉灌注者还要高［27］。有研究指出，通过HAI，化疗药物在肝脏局部的浓度可以提高1倍，因此其肿瘤杀灭作用可以提高到原来的10倍，因为化疗药物对肿瘤细胞的杀灭作用依赖于其在肿瘤局部的浓度；另外因为肝脏微转移灶直接从肝动脉的分支获得养分［28］，因此HAI的靶向性更强。通过HAI，可以更好地诱导肝脏微转移灶中肿瘤细胞的凋亡，促进肿瘤细胞的坏死，抑制肿瘤细胞增殖和血管形成。但本研究只纳入了2项临床试验，总病例数也仅为437例，故需更大规模的临床试验来进一步检验该方法的可靠性。且近年来结直肠癌化疗方面出现了很多新的更有效的化疗药物和化疗方案，故尚有必要在采取新的化疗方案的情况下，比较HAI和全身系统化疗的疗效差别。HAI需造影及插管，有一定危险性，费用也较为昂贵，故在未得到切实可靠的证据之前，不宜作为常规治疗手段。

本研究亦存在不少局限性：首先，由于自身条件的限制，本次研究只纳入了已公开发表的英文文献。事实上，在肝脏局部化疗方面，日本的多个研究团队做了较多临床试验，但大多未以英文发表，故未能纳入。其次，由于公开发表的数据有限，亦未能与研究者进一步联系获取相关数据，故本研究未能进一步对不同临床分期的患者进行亚组分析。

总之，在结直肠癌患者围手术期肝脏局部化疗的方法中，PVI并未能显著改善患者预后及降低肝转移率，而HAI却显示出了较好的疗效。但上述试验的化疗方案均是以5-FU为基础的，而近年来发现了数个新的化疗药物，如奥沙利泊、依利替康、利妥昔单抗等，且临床试验结果显示其疗效均较5-FU为好，故有必要进一步开展临床试验以比较应用新型化疗药物的情况下，肝脏局部化疗和全身系统化疗的疗效有无差异。

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