宫颈癌综合预防和控制的应用和前景

余艳琴，郝金奇，徐慧芳，韦梦娜，乔友林

1中国医学科学院 北京协和医学院 肿瘤医院流行病学室 国家癌症中心 国家肿瘤临床医学研究中心，北京 100021 2包头医学院临床流行病研究中心，内蒙古包头 014010 3包头医学院公共卫生学院，内蒙古包头 014010

宫颈癌是中国乃至全世界女性第二大恶性肿瘤，全球约有57万新发病例和31.1万的死亡病例，位于全球女性发病和死亡的第4位，在中低收入国家中宫颈癌发病和死亡仅次于乳腺癌，位于第2位；分别占全球新发和死亡病例的86%和88%，如果不及时采取行动，到2030年宫颈癌死亡人数预计将增加50%[1- 2]。据估计，2015年我国宫颈癌新发病例约为10万例，死亡病例约为3万例[3]，可见宫颈癌的防治刻不容缓。2017年第70届世界卫生大会通过基于证据干预措施共88项，有16项是最具有成本效益、最有效可行的措施，其中包括针对9～13岁女孩接种人乳头瘤状病毒(human papillomavirus，HPV)疫苗和30～49岁妇女进行筛查，可见宫颈癌是可防可治的癌症[4]。因此，世界卫生组织(World Health Organization，WHO)呼吁各个国家、社会组织、团体采取行动，在2013至2020年最大程度预防、控制及消除宫颈癌及其引起的疾病。Lancet系列报道称，如果不采取行动，预计到2030年宫颈癌的发病人数至少增加25%，超过70万/年[5]。如何开展宫颈癌防控，是世界性的公共卫生问题。目前在WHO、儿童基金会和联合国妇女委员会等多部门的共同参与下发起并制定了全球宫颈癌的综合防治方案，目的是进一步扩大宫颈癌的预防、筛查和治疗，尤其是针对中低收入国家而言宫颈癌防治的意义重大。为了响应这个行动，WHO督促各国领导人做出承诺并采取相应的措施(如增加人力和财政资源)用于宫颈癌综合防治，依据本国国情并结合目前国际上比较认可的宫颈癌综合防治策略，制定适合本国宫颈癌防治方案；同时希望各国领导人在2018年9月27日联合国大会中签署该项协议—“减少或者消除由慢性非传染性疾病导致的癌症”[4，6- 7]。

目前国际上认可并推荐的宫颈癌防控方案是：(1)对公众进行健康教育、提供卫生信息与健康服务及在人群中接种HPV疫苗；(2)对适宜年龄段的妇女进行宫颈癌筛查，目的是早期发现、早期诊断癌前病变的妇女及时随访及预防性治疗；对有需要的患者进行疼痛管理与姑息治疗。可见宫颈癌综合防治体系对于降低宫颈癌的疾病负担具有重要意义，尤其是对发展中国家宫颈癌发病和死亡率高，而经济发展、卫生资源与条件不均衡等情况下，如何更有效、更经济的实施宫颈癌的综合防治，是宫颈癌防控的关键步骤。

进一步推进宫颈癌的疫苗接种率

接种HPV疫苗是预防宫颈癌发生的重要手段之一，HPV疫苗接种可以预防至少80%的目标人群[8]。目前在美国、加拿大、澳大利亚等发达国家已证实接种HPV疫苗可以大幅度降低宫颈癌的发病和死亡风险，为消除宫颈癌带来希望。近10年来，高收入发达国家和地区进行常规接种HPV疫苗，接种人群和未接种疫苗的人群中(因群体免疫)HPV感染率以及宫颈相关疾病的检出率大幅度降低；同时人群免疫覆盖率较高。例如在最早引进HPV疫苗的澳大利亚，观察到HPV四价疫苗的群体效应，以引进疫苗之前的未接种人群为参照，疫苗接种6年后人群HPV16、18、6、11的感染率下降了约93%，而在未接种人群中HPV16、18、6、11感染率也下降了约35%；依据2003至2009年的数据显示可以降低18岁以下女性的高度宫颈病变的发病率[9]。Lancet系列报道称，对179个(多为中低收入)国家中12岁女孩接种HPV疫苗，可以预防宫颈癌69万新发病例与42万死亡病例[8]。假设HPV疫苗保护效果是终身的且保护率在70%，在10～29岁的女孩中至少接种一剂HPV疫苗可以避免宫颈癌中大约365 000例病例和15 000例死亡[8]，若不实施HPV疫苗接种，预计世界范围内将会有190万和100万的宫颈癌新发与死亡病例[8]。WHO建议具备一定条件的国家应当将预防性HPV疫苗接种作为常规接种或者计划免疫，并将其作为预防宫颈癌和其他HPV相关疾病防控策略的一部分。目前有80多个国家已正式将HPV疫苗纳入其国家免疫计划中，但是全世界只有约3%的适龄女孩接种了HPV疫苗，可见HPV疫苗接种率不容乐观[10]。截止2014年底，据加泰罗尼亚肿瘤研究所估计全世界范围内5900万名女性接受了至少一剂HPV疫苗(在10～14岁和15～19岁接种率分别是8.2%和7.1%)[8]。只有当HPV疫苗接种覆盖率大于50%，可以减少HPV及相关疾病的感染率，才出现人群预防效果即达到群体免疫效应。国际上临床试验数据证实，二价疫苗的保护效力持续9.4年以上，四价疫苗加卫苗(Gradasil)可维持10年，对于九价疫苗的保护效力尚无长期持续性数据，可见疫苗可以提供更长期的保护作用[11- 12]。

我国大陆地区在2016、2017年HPV二价和四价疫苗相继上市以及等待批准上市的国产二价疫苗的临床试验均证实，我国人群接种HPV疫苗的有效性和安全性较好[13]。2018年国家食品药品监督管理局有条件批准九价HPV疫苗上市，但目前国内尚无九价HPV疫苗相关研究数据。

HPV预防性疫苗可以有效降低HPV持续性感染及相关临床疾病，但是关于HPV疫苗接种目前还存在如下问题：(1)HPV疫苗接种率低尤其是在低收入国家或地区适龄女性疫苗接种率很低，如在高、中、低及极低收入国家中10～14岁儿童HPV疫苗的接种率分别是32.0%、15.2%、1.0%和0.2%[14]。(2)因HPV疫苗接种剂次增加适龄女性接种率下降。如2007年澳大利亚10～13岁女性人群中HPV疫苗1、2、3剂接种率分别是83.2%、79.8%及73.0%[15]。(3)接种预防性HPV疫苗有效性和安全性较好，但是已有的HPV疫苗并未涵盖致宫颈癌的所有型别，因此妇女(接种、未接种的)均需要进行宫颈癌筛查。

进一步完善宫颈癌筛查策略

筛查是降低宫颈癌发病和死亡的有效手段之一。筛查可以快速预防女性的侵袭性宫颈癌及癌前病变，但通常需要10～20年以上才能达到高覆盖率和高质量的整个筛查、诊断和治疗过程，WHO建议在全球范围内开展宫颈癌的筛查及早诊早治。对于部分发达国家或地区而言，宫颈癌筛查的技术和方法比较成熟且筛查方案比较完善，所以宫颈癌防控前景良好。如美国为降低宫颈癌的发病率、死亡率并且保证宫颈癌筛查策略能够持续有效地开展，在上世纪50年代采用细胞学筛查方法并建立了完善的细胞学筛查体系，在2014年将HPV DNA分型检测作为宫颈癌初筛方法使用。然而，对于发展中国家人口基数大、卫生资源有限，宫颈癌筛查的关键是制定筛查方案和选择合适的筛查方法。目前有研究证实，高危型HPV DNA检测和液基细胞学检查是最有效的宫颈癌筛查手段；醋酸/碘染色是欠发达地区宫颈癌初筛的替代手段。因HPV DNA检测具有高敏感度和高重复性，首次提出将其用于人群宫颈癌初筛，该项研究成果获得WHO、国际癌症研究署的认可，为中国和其他发展中国家应用HPV DNA检测进行宫颈癌初筛在准确性和可行性方面提供了强有力依据[16]。因液基细胞学检查阅片工作量大、医生技术水平要求高等问题的存在，很多发展中国家更倾向于使用快速、简易、低成本的HPV DNA检测方法。

依据国际和国内宫颈癌筛查的现有数据与经验，结合我国目前现有经济状况、医疗卫生资源的配置(尤其是基层医疗卫生机构情况)等状况，我国制定并推行“两癌筛查”计划，对农村地区35～64岁进行宫颈癌筛查，但是宫颈癌防治效果不明显，目前凸显出来的问题是漏诊率高、阴性预测值低、细胞学阅片工作量大等问题。针对我国庞大的人口基数、基层医疗卫生机构的服务能力和细胞学诊断水平等，我国农村地区宫颈癌筛查中需要探索新的筛查策略或方法克服以上问题并延长筛查周期。我国学者和专家在全国进行了多中心的真实世界研究，但是缺乏相关的队列研究结果验证各筛查方案的各自优劣性。HPV临床注册试验证实，HPV筛查对于降低浸润性宫颈癌发病率显著优于细胞学且阴性预测值较高，但是HPV筛查目前存在的问题是HPV阳性人群的分流与管理、制定最佳筛查间隔以及对HPV疫苗接种的妇女如何实施筛查方案[17]；对于发展中国家，HPV筛查还需要明确开始和终止宫颈癌筛查年龄，尤其是考虑到过度诊断和过度治疗的风险、费用，在没有任何治疗的情况下，筛查率会自发倒退尤其是在年轻女性中更明显。因此，WHO建议30岁女性开始HPV检测与细胞学检测相结合的筛查，对于HPV阴性和细胞学正常筛查间隔时间是5年。

宫颈癌综合防治的新探索

依据现有宫颈癌防治的数据，仅筛查或者仅HPV疫苗接种可以大幅度降低宫颈癌的疾病负担，但是需要很长时间才能达到效果。为了更好地预防和控制宫颈癌的发病与死亡，推荐使用宫颈癌综合防控方案即筛查和HPV疫苗同时应用。比如国际上有专家提议使用HPV疫苗接种和HPV筛查的联合策略项目：对9～45岁的妇女提供HPV疫苗接种，使90% HPV阴性的妇女得到保护，对30～45岁的妇女提供HPV疫苗接种与一次HPV筛查相结合，只有5%～10%的HPV阳性妇女接受后续检查。就现有技术来看，只有不到5% HPV阳性的妇女将错过有效的HPV DNA/mRNA筛查。筛查检出的HPV阳性妇女将进入分流和随访，直到HPV清除或如果确定为中度及以上宫颈上皮内瘤样病变将永久治疗和随访[18]。HPV疫苗接种和HPV筛查的联合策略项目中对HPV阴性的成年妇女进行广泛的疫苗接种，后续会有非常低的宫颈癌发病的风险；在非常低风险的估计下，基于HPV感染的HPV筛查检出病变的可能性很小，但是很有必要。与筛查相比，HPV疫苗接种和HPV筛查的联合策略最大的优点是可以避免过度诊疗和医疗资源的浪费。研究证明，HPV疫苗接种和HPV筛查的联合策略项目可以减少宫颈癌及HPV相关疾病及削弱宫颈癌的第1、2个年龄发病高峰即35岁和60岁，还可以节约大量的财力、物力以及减少质量调整寿命损失，与不筛查相比，女孩单独或者不分性别接种HPV疫苗与宫颈癌筛查相结合保守估算，可以节约150～200千万欧元，分别可以减少质量调整寿命损失的10和20倍，而宫颈癌筛查不仅可以减少癌前病变及高危型HPV的患病率，还会使高危型HPV阳性预测值降低，灵敏度与特异度高达99%[19]。如在苏格兰疫苗接种覆盖率大于90%明显降低年轻女性中宫颈上皮内瘤样病变检出率，即使在很低的质量水平下，在疫苗接种人群中筛查和阴道镜中度及以上宫颈上皮内瘤样病变的阳性预测值的检出率分别从77%降到66%以及从74%降到67%[20- 21]。值得注意的是，HPV疫苗的应用对细胞学为主的筛查策略也存在一定的影响。有报道在接种HPV疫苗的女性人群中，细胞学高度病变和宫颈高级别瘤变的检出率显著降低[22]。另外，细胞学异常诊断结果的减少可以使阴道镜转诊率降低，在一定程度上会打破以细胞学为基础的筛查策略获益与风险的平衡，使筛查策略更加倾向于采用HPV DNA 检测。因此，对宫颈癌的综合防控要基于某个国家或地区的经济状况、最佳筛查方案及经济成本效益等方面综合进行。

针对我国人口众多、经济条件、医疗卫生资源发展不平衡及医务人员相对不足等情况下，与发达国家或地区宫颈癌综合防控不同，我国宫颈癌综合防控的任务艰巨，实施难度较大，是一个长期的工程，简要的措施是：(1)就目前国家“两癌”筛查凸显的问题而言，应加强卫生系统的基础设施等，尤其是培训基层医务工作者，建立人工智能辅助诊断系统，明确诊断，提高宫颈癌人群的管理和随访等；(2)制定国家政策保证宫颈癌综合防控措施的实施：从国家政策的角度出发，要求确定筛查者年龄和间隔时间，确定高危人群，提高筛查计划的参与度(了解影响参与度的障碍和促进因素)等指标，建立监测和评估框架，尽可能提高筛查的覆盖率；同时推荐我国适龄儿童和女性人群接种HPV疫苗，后续逐步实现HPV疫苗的计划免疫，逐步扩大疫苗的覆盖率。(3)从科学的角度给予我国人群(农村、城市)适宜的筛查方案、策略以及未来发病的风险等。

综上，关于宫颈癌筛查方面的研究已取得了重大进展，但是仍存在不少问题，如筛查方法(单一或联合)、最佳筛查方案及筛查开始时的年龄、筛查之间的频率和间隔时间以及对HPV阳性妇女的分流与管理等方面尚需要更深入的探讨。对于HPV接种方面，可以看出已经达到很好的预防效果，但是从经济成本效益角度考虑适合的接种剂次、免疫效果以及人群可接受性等。因此，在制定宫颈癌综合防治计划时，可能会面临很多挑战，比如考虑各地区经济可承受性、服务能力可行性和文化可接受性等，从最具有成本效益的角度出发，通过疫苗接种、癌前病变筛查等措施构建宫颈癌综合防治方案，使宫颈癌在不远的将来成为人类通过疫苗注射、筛查及早诊早治等综合措施来消除的第一种恶性肿瘤。