他克莫司降低肝移植病人ERCP术后胰腺炎发生的临床观察

杨 雪，刘 锦，王 铮，陶 杰，郝 杰，李 宇，孙 昊

（西安交通大学第一附属医院肝胆外科，陕西 西安 710061）

肝移植术后胆道狭窄发生率高达4%～43%。内镜逆行胰胆管造影术(endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP)是肝移植术后胆道并发症的首选治疗方案[1]。ERCP术后胰腺炎(post ERCP pancreatitis,PEP)是ERCP治疗最常见的并发症，其发生率从低危病人的2%～4%到高危病人的8%～20%不等[2]。近年来，非甾体抗炎药吲哚美辛纳肛被证实有效降低PEP的发生率。低危病人的PEP发生率降至1.5%～3.0%，高危病人降至4.5%～9.0%[3]。研究报道，肝移植病人PEP的发生率2.7%～4.7%，总体而言似更低[4]。研究认为肝移植术后免疫抑制剂的应用可能减轻PEP相关的炎症反应，继而降低肝移植病人PEP发生率[5]。他克莫司(又名FK506)作为肝移植术后常用的免疫抑制剂，是一种钙调神经磷酸酶抑制剂。动物实验证实他克莫司能抑制蛋白酶活性，继而降低胰腺炎发生率[6]。回顾性分析本院ERCP治疗病人，对比肝移植病人与非肝移植病人ERCP术后高淀粉酶血症及PEP发生率。临床分析观察证实，他克莫司具有降低PEP发生率的作用。

资料与方法

一、一般资料

本院2016年1月至2019年12月期间，共2 814例病人行ERCP治疗。129例(4.6%)肝移植病人因术后胆道并发症包括胆道狭窄、胆漏等接受ERCP治疗，为肝移植组；2 685例(95.4%)非肝移植病人接受ERCP治疗，为非肝移植组。肝移植组男94例，女35例，平均年龄(58.6±10.2)(30～72)岁；非肝移植组男1 454例，女1 231例，平均年龄 (70.4±12.5)(22～89)岁。ERCP治疗由 6位经验丰富的ERCP医师施行。为了预防PEP，根据操作医师的判断，对于PEP高危病人预防性予以吲哚美辛栓100 mg术前30 min纳肛或术中植入5Fr不同长度的胰管支架。

PEP高危因素包括病人及临床操作因素[7-8]。PEP明确相关的病人危险因素包括女性，＜50岁，怀疑Oddi括约肌功能紊乱，肝功能完全正常。本研究病人均为首次行ERCP。明确相关的操作危险因素包括胰管内过度注射造影剂，困难插管或插管失败，导丝反复进入胰管，胰管括约肌切开,晚期预切开以及尝试胰管支架植入失败。两组均存在高危因素病人，其中移植组24例(18.6%)；非移植组636例(23.7%)。

二、他克莫司给药与血药浓度监测

他克莫司使用规格为0.5 mg和1.0 mg(普乐可复,Astellas Ireland)胶囊或缓释胶囊。口服药量依据住院及门诊随访期间(1～3个月)的药物监测浓度和病人生理情况予以调整。本院肝移植病人术后他克莫司血药目标浓度值为4～6 μg/L。病人静脉采血在晨8:00或下次药物服用前药物谷浓度时，采集静脉全血 1～2 mL于抗凝管中待测。血液样本采用化学发光微粒子免疫分析法测定，仪器为ARCHITECT i1000sr系统(Abbott Laboratories,USA)。分析方法总精密度在10%以内。

三、分析指标

分析两组ERCP术后4～24 h间血清淀粉酶水平 (正常值 35～135 U/L)。超过血清淀粉酶正常值高限，定义为高淀粉酶血症。

回顾每例病人病历记录。根据ERCP术后病人出现腹痛、腹胀等症状、腹部压痛体征以及B超、CT检查等辅助检查，判断是否发生PEP。PEP判定标准如下:ERCP术后血清淀粉酶或脂肪酶高于正常上限3倍，或出现腹痛等系列临床症状和体征。胰腺炎严重程度分级。需治疗胰腺炎并延长住院时间在2～3 d的病人为轻度；延长住院时间在4～10 d的病人为中度；延长住院时间超过10 d，或发生以下任何情况:出血性胰腺炎、胰腺坏死、胰腺假性囊肿，或需穿刺引流、手术，则为重度[8]。

四、统计学方法

采用SPSS 20.0软件进行处理。计数资料以率表示，两组比较用χ2检验。

结 果

一、血清淀粉酶水平及高淀粉酶血症发生情况

测定ERCP术后4～24 h间血清淀粉酶，移植组(104.2±124.0)U/L；非移植组(254.8±228.7)U/L。两组差异有统计学意义(P＜0.01)。

本研究高淀粉酶血症的总发生率为17.2%(485/2 814)，其中移植组16例，发生率为12.4%，非移植组469例，发生率为17.5%。两组差异有统计学意义(P=0.041)。

二、PEP发生率

PEP总发生率为5.2%(145/2814)，其中移植组3例，发生率为2.3%，非移植组142例，其发生率为5.3%。两组差异有统计学意义(P=0.046)。移植组3例PEP均为轻度。非移植组142例 PEP，中、重度 PEP 48例(33.8%)。两组发生PEP的病人在ERCP术前或术中均存在高危因素。

讨 论

PEP是ERCP最常见和最严重的并发症。病人及医师操作方式的不同，PEP的发生率在5%～10%不等。近年随着ERCP操作培训的广泛开展以及操作技术的不断进步，预防PEP的重点逐渐从探索危险因素向预防最优化方向转变[9]。非甾体抗炎药是目前证实预防PEP的有效药物。Luo等[10]针对吲哚美辛栓预防PEP的多中心随机对照临床研究结果表明，与术后给药相比，高危病人非选择性术前30 min内给予100 mg吲哚美辛纳肛可降低PEP发生率 (4%比8%,P＜0.000 1；OR=0.47,95%CI:0.34～0.66)，且不增加消化道出血风险。亚组分析显示，对于高危及一般风险人群，仍可明显降低PEP发生率(高危人群6%比12%,P=0.005 7；一般风险人群3%比6%,P=0.000 3)。多项指南推荐，对于无凝血机制障碍、近期消化道出血或溃疡、肾功能不全等禁忌证的病人，ERCP术前30 min内使用非甾体抗炎药纳肛，可最大程度降低PEP的风险。但也有国外学者对目前广泛应用非甾体抗炎药物预防PEP提出质疑，认为不可忽视非甾体抗炎药所致风险，包括消化道出血和溃疡，以及血小板功能障碍。因此，探寻更优的药物预防策略仍是ERCP手术者重点关注问题。

他克莫司是目前广泛应用于移植领域的新型强效免疫抑制剂。关于他克莫司在急性胰腺炎中治疗价值的研究结果显示，其有效抑制COX以及白细胞介素6的表达，从炎症瀑布反应、钙超载、微循环等角度阐释其作用于重症急性胰腺炎的可能机制及功能[11]。胰腺腺泡内蛋白酶的激活是急性胰腺炎的关键事件，此激活是细胞内钙升高所致。小鼠PEP模型研究发现，胰管内高压使得钙离子失调，降低线粒体膜电位，进而使细胞内钙水平升高。这一过程通过钙调神经磷酸酶信号通路完成[12]。相比之下，缺乏钙调神经磷酸酶催化亚基的Cnab-/-小鼠以及给予他克莫司的小鼠，其胰腺炎的组织损伤严重程度以及细胞内蛋白酶的活性，与对照小鼠的差异均有统计学意义。结果提示他克莫司作为钙调神经磷酸酶抑制剂，可降低细胞内钙水平，从而预防PEP。研究报道肝移植病人PEP发生率在2.7%～4.7%，似较正常病人低。Vincent等[13]研究结果显示，移植组(18～69岁)仅 3例(3/47，6.8%)发生 PEP，而对照组(15～79 岁)14 例(14/87，16.1%)发生PEP。结果提示他克莫司治疗(移植组)病人PEP的发生率显著降低。Thiruvengadam等[14]研究发现，移植病人PEP总发生率为2.2%，且与血清他克莫司谷浓度密切相关。当他克莫司血药浓度＞2.5 μg/L时，PEP发生概率降低79%(OR=0.21，P=0.01)。进一步研究发现，与未使用吲哚美辛相比，使用吲哚美辛PEP发生率降低了93个百分点 (OR=0.07，P=0.04)。该研究表明，肝移植术后胆管并发症病人行ERCP诊治时，他克莫司谷浓度＞2.5 μg/L显著降低PEP风险。本研究结果显示，肝移植病人PEP发生率2.3%(3/129)，与国外报道基本一致。对比非移植组PEP发生率5.3%，差异有统计学意义。分析本研究3例发生轻度PEP的肝移植组病人，ERCP术前他克莫司血药浓度分别为4.6、3.2和3.7 μg/L。尽管上述3例病人他克莫司血药谷浓度＞2.5 μg/L，但仍发生PEP。分析其原因，可能与乳头插管困难及术中插管操作密切相关。

本研究临床对比观察进一步证实，接受原位肝移植并出现胆道并发症行ERCP术，PEP发生率明显低于非肝移植ERCP病人。他克莫司浓度＞2.5 μg/L可显著降低PEP的危险性和严重程度。然而，他克莫司作为免疫抑制药物，如何把控短期血药浓度以及安全性尚需进一步探讨。需大规模前瞻性研究来确定他克莫司对胰腺功能的影响和PEP的预防，及其与吲哚美辛的协同作用。