乳腺癌病人前哨淋巴结1～2枚转移、未行腋窝淋巴结清扫：影响因素和预后

陈小松， 吴佳毅， 黄 欧， 何建蓉， 朱 丽， 李亚芬， 陈伟国， 沈坤炜

（上海交通大学医学院附属瑞金医院外科 乳腺疾病诊治中心，上海 200025）

前哨淋巴结活检 （sentinel lymph node biopsy,SLNB）是腋窝淋巴结(axillary lymph node,ALN）阴性乳腺癌病人的标准ALN手术方式。对于前哨淋巴结（sentinel lymph node,SLN）阴性病人，可免除进一步腋窝淋巴结清扫 （axillary lymph node dissection,ALND）[1]。 ACOSOG Z0011 研究证实，对于临床 ALN 阴性、cT1-2、SLN 1～2枚转移，且接受保乳和术后放疗的乳腺癌病人，进一步ALND并不提高局部控制率和总生存率。因此对于满足ACOSOG Z0011试验条件的病人，可豁免ALND[1-2]。但目前临床实践并不是所有满足ACOSOG Z0011试验条件的病人均按其手术方式处理，部分病人仍接受ALND。同时，目前尚缺乏我国女性乳腺癌病人相关的研究报道。故本研究拟入组满足ACOSOG Z0011试验条件的乳腺癌病人，分析影响其未接受进一步ALND的相关因素，并随访其预后，为临床的进一步治疗提供帮助。

资料与方法

一、病人特征和分组

入组2012年1月至2019年8月，在我院乳腺疾病诊治中心接受手术治疗的女性浸润性乳腺癌病人。对于ALN手术，首先接受SLNB。SLN术中冷冻病理检查或术后石蜡病理检查证实为1～2枚转移，后续接受或不接受ALND。其他入组标准包括：cT1-2N0、超声检查ALN阴性或可疑但细针穿刺阴性、未接受新辅助治疗、非多灶性或多中心病灶、接受保乳手术治疗和术后接受放疗。所有病人信息及治疗、随访信息均来自上海交通大学乳腺癌数据库（ShanghaiJiao Tong University BreastCancer Database,SJTU-BCDB）。SLN阳性未行进一步ALND为SLNB组，接受进一步ALND为ALND组。

二、分子分型

激素受体（hormonal receptor，HR）阳性包括雌激素受体 （estrogen receptor，ER）或孕激素受体（progesterone receptor,PR）阳性。 Luminal型乳腺癌为 HR+/HER2-。三阴型乳腺癌 （triple negative breast cancer，TNBC）为 HR-/HER2-。 HER2 阳性乳腺癌为任何HR状态/HER2+。Ki67高表达界值为14%，Ki67＜14%为低表达。

三、SLNB

对于临床ALN阴性乳腺癌病人，行SLNB前，以生理盐水1∶1稀释亚甲蓝，在同侧乳房皮下或乳晕区注射2 mL，注射后局部按摩5～8 min。术中切开腋窝皮肤和皮下脂肪后，切取蓝染的淋巴结为SLNB。对于术中可触及的肿大淋巴结亦一并切除。以上两组淋巴结记为SLN。术中SLN行冷冻病理检查，术后再行石蜡病理检查，阳性为SLN转移。SLN转移个数以最终石蜡病理报告为准；SLN转移比例按照SLN转移个数/SLN总个数计算，根据其比例，将病人分为＜1/3、1/3～2/3 和＞2/3 三组。

四、统计学方法

采用SPSS 22.0软件进行统计学分析。病人的临床病理指标、术后复发和死亡采用描述性分析。SLNB和ALND组间指标差异及影响术后辅助化疗的因素，采用卡方检验，并进一步行Logistic回归多因素分析。用优势比（odds ratio，OR）及95%CI表示。所有统计均为双侧检测。P＜0.05为差异有统计学意义。

结 果

一、临床病理特征

本研究共161例SLN 1～2枚转移病人，SLNB组和ALND组分别有78（48.4%）和83（51.6%）例。平均年龄（52.7±12.9）岁，其中≥65 岁 29（18.0%）例。肿瘤分期为T1和T2的分别为108（67.1%）和53（32.9%）例。 134（83.2%）例有 1枚 SLN 转移，27（16.8%）例有SLN 2枚转移。按SLN阳性/总SLN数比值进行三分类，分别为＜1/3比值125（77.6%）例、1/3～2/3 比值 19（11.8%）例和＞2/3比值 17（10.6%）例。137（85.1%）例表达ER，HER2阳性比例为13.7%（22例）。Luminal A、B 型、TNBC 和 HER2阳性乳腺癌病人分别为 123（76.4%）、12（7.5%）和 22（13.7%）例。按手术年份进行分类，分别有32、42、44和43例在2012～2013 年 、2014～2015 年 、2016～2017 年 和2018～2019年接受手术（见表1）。在83例接受进一步ALND的病人中,在总ALN转移负荷方面，79例（95.2%）病人术后总 ALN转移为 1～2枚，4例（4.8%）总ALN转移为3枚；在清扫标本中发现11例（13.3%）有非SLN转移。

表1 临床病理特征[n(%)]

二、SLNB组和ALND组临床病理特征差别

SLNB和ALND组病人在体质量指数、月经状态、乳腺癌/卵巢癌家族史、肿瘤位置、病理类型、肿块直径、脉管癌栓、组织学分级、SLN转移比例、SLN转移个数、PR、HER2、Ki67以及分子分型方面差异无统计学意义（P＞0.05）（见表 1）。 年龄（P=0.044）、ER 表达（P=0.040）及手术年份（P＜0.001）在 SLNB和ALND组间差异具有统计学意义（见表1）。SLNB组的平均年龄为（54.7±13.5）岁，高于 ALND组的（50.7±12.1）岁；≥65岁的病人在两组的比例分别为25.6%（20例）和10.8%（9例）。ALND组有17例（20.5%）ER阴性，高于SLNB组的7例 （9.0%）。2012～2013年期间接受手术的 32例，仅 4例（12.5%）未行进一步 ALND；而 2018～2019年接受手术治疗的43例病人中，未行ALND有36例（83.7%）（见图 1）。

对年龄分类等3个单因素分析P值不超过0.05的指标行多因素分析发现，对于满足ACOSOG Z0011条件的病人，仅手术年份是SLN 1～2枚转移、未行 ALND 的独立影响因素（P＜0.001），而年龄以及ER表达与进一步ALND无显著相关。相比2012～2013年期间接受手术的病人，有更多病人在 2014～2015 年 （OR=5.07,95%CI：1.46～17.65,P=0.011）、2016～2017 年（OR=6.78,95%CI：1.97～23.32,P=0.002） 以及 2018～2019 年 （OR=39.47,95%CI：10.15～153.57,P＜0.001）期间未行进一步 ALND（见表 2）， 分别有 17 例 （17/42，40.5%）、21 例（21/44，47.7%）和 36 例（36/43， 83.7%）。

表2 乳腺癌病人临床病理指标与未行进一步ALND的多因素分析

三、SLNB组与ALND组辅助化疗和预后差异

共14（8.7%）例术后未接受辅助化疗。SLNB组有14.1%（11例）未行辅助化疗，高于ALND组的3.6%（3 例）（P=0.018）（见图 2）。 单因素分析，发现年龄（P＜0.001）、月经状态（P=0.016）和 ALN 手术方式（P=0.018）与术后辅助化疗相关。多因素分析发现，年龄是病人辅助化疗的独立影响因素 （P＜0.001），而ALN手术方式不与辅助化疗相关（P=0.169）。

图1 乳腺癌病人接受SLNB和ALND手术在不同年份的分布情况

图2 SLNB和ALND组乳腺癌病人化疗的例数

表3 复发和死亡事件

将入组且术后随访超过1年的131例病人纳入预后分析，SLNB和ALND组分别有51和80例。中位随访42.0个月，9例复发，2例死亡。在SLNB组6例（11.8%）复发病人中，3、2和1例分别为远处转移、局部复发和第二原发肿瘤，其中同侧ALN和胸壁复发各1例；而在ALND组的3例（3.8%）复发中，2例和1例分别为远处转移和第二原发肿瘤，无ALN复发。SLNB和ALND组各有1例因乳腺癌远处转移后死亡（见表3）。

讨 论

SLNB是临床ALN阴性乳腺癌病人的标准手术方式，对于满足ACOSOG Z0011试验条件SLN 1～2枚转移的病人，进一步ALND较单纯SLNB并未显著改善预后[2]。目前临床已常规推荐[1]，但在中国乳腺癌人群中应用较少。本研究共入组161例满足ACOSOG Z0011试验条件的病人，其中78例未行进一步ALND，并发现其与手术年份相关。从2012～2013年的 12.5%，上升到 2018～2019年的83.7%。SLNB和ALND组病人均具有较好的局部控制率，仅2例在SLNB组发生局部复发。

乳腺癌手术治疗从“最大的可耐受”发展到目前的“最小的有效治疗”[3]。对于ALN手术的处理，从原先的ALND、内乳淋巴结清扫到目前的SLNB。NSABP B32研究证实，对于临床ALN阴性的病人，SLNB与ALND具有相似的预后[4]。在此基础上，针对cT1-2N0、接受保乳和计划放疗的乳腺癌病人，ACOSOG Z0011试验证实，对于SLN 1～2枚转移的病人，SLNB组和ALND组具有相似的10年ALN复发率。提示对于满足ACOSOG Z0011试验条件的病人，可豁免ALND[5]。IBCSG 23-01试验发现，对于SLN微转移的病人，进一步ALND不提高病人的局控率和总生存[6]。本研究161例满足ACOSOG Z0011试验入组标准的病人，78（48.4%）例未行进一步ALND，低于国外报道的约80%未行ALND，可能与外科医师对ACOSOG Z0011试验结果的认可，以及与病人沟通以及放疗等学科沟通有关[7-10]。对于在2018～2019年接受手术治疗的病人，笔者发现未行ALND的比例为83.7%，接近国外研究报道，提示外科医师对ACOSOG Z0011试验结果认可后，逐渐增加其在临床的应用。本研究中位随访42.0个月，共有9例复发，其中胸壁复发和ALN复发各1例，均在SLNB组，但由于其随访病人数较少，两组事件数均较少，尚不能就两组的复发率做统计比较。

对于SLN 1～2枚转移且满足ACOSOG Z0011试验条件的乳腺癌病人，哪些因素会影响医师未行后续ALND？本研究单因素分析发现，年龄大、ER阳性以及手术年份近是影响病人未行ALND的相关因素。多因素分析发现，只有手术年份是影响病人未行进一步ALND的相关因素（P＜0.001），单纯 SLNB比例从 2012～2013年的 12.5%，上升到 2018～2019年的 83.7%。Howard等[11]根据SEER数据库分析发现，对于SLN 1～2枚转移的病人，在2010年ASCO会议报道以及2011年发表ACOSOG Z0011正式结果后，ALND比例即发生显著下降。对比2008年，2012年ALND比例下降比值达到32.6%，提示临床外科医师对ACOSOG Z0011结果较为信服，结果公布后即改变临床实践。来自荷兰的研究显示，对于cT1-2N0、SLN阳性的乳腺癌病人，ALND比例从2011年的75%下降到2015年的17%。除手术时间外，年轻、浸润性小叶癌、高组织学分级（低分化）和非教学医院手术是影响不豁免ALND的因素[12]。

对于满足ACOSOG Z0011试验条件的乳腺癌病人，行进一步ALND，有27%的病人有额外的ALN转移[2]。在IBCSG 23-01试验中，对于SLN微转移的病人，有13%的病人有非SLN转移[6]。本研究83例接受后续ALND的病人中，有11例(13.3%)存在非SLN转移，低于ACOSOG Z0011试验的27%，可能与本研究入组病人脉管癌栓比例低、且超声检查均为阴性相关。笔者既往研究发现，对于cT1-2、ALN阴性的病人，如其超声检查ALN阴性，SLN阳性率为16.5%，非SLN转移比例为19.6%；如超声检查ALN可疑，但细针穿刺阴性的病人，其SLN阳性率为21.5%，非SLN转移比例为12.5%，提示本组病人非SLN阳性率较低可能与术前ALN超声检查相关[13]。

乳腺癌辅助化疗与原发肿瘤的分子分型、解剖学分期以及病人意愿相关[14]。对于SLN 1～2枚转移的病人，额外ALN转移数目的检出，是否会影响病人辅助化疗的决策？ACOSOG Z0011试验发现，SLNB和ALND组病人接受术后辅助化疗的比例分别为57.9%和58.0%，未见差异有统计学意义[2]。在IBCSG 23-01试验中，对于SLN微转移的病人，SLNB和ALNB组术后接受辅助化疗的比例差异无统计学意义，分别为22%和23%[6]，提示对于SLN阳性的病人，辅助化疗的选择根据SLN状态和分子分型等因素即可决定，额外ALN转移的检出，不影响其辅助化疗方案的制定。本研究共147例（91.3%）术后接受辅助化疗，高于ACOSOG Z0011的58%，可能与其组织学分级高、ER阴性率高以及T2病人多相关。SLNB组未行辅助化疗的比例高于ALND组 （14.1%比3.6%，P=0.018），可能与SLNB组年龄较大相关，≥65岁的病人比例在SLNB组为25.6%，高于ALND组的10.8%。但多因素分析显示，影响术后辅助化疗的独立影响因素为年龄，与ALN手术方式无关。

ACOSOG Z0011试验的10年随访发现，SLNB和ALND组病人的淋巴结复发率均较低，分别为1.5%和0.5%[5]。本研究中位随访42个月，仅1例SLNB组病人发生同侧ALN复发，复发率为1.3%。如延长随访时间，SLNB组是否有更高的ALN复发率？ACOSOG Z0011试验发现，在7例淋巴结复发病人中，仅1例发生在术后5年，提示淋巴结复发较多发生在术后5年内，延长随访时间对于淋巴结复发率的检出价值不大[5]。除局部区域复发外，SLNB组有3例发生远处转移，而ALND组为2例。两组各有1例死亡，提示进一步ALND可能并不改善此类病人的预后，待扩大样本量后进一步分析验证。

本研究发现，对于满足ACOSOG Z0011试验条件的病人，具有较低的ALN复发率，进一步ALND并不提高其预后，待进一步研究证实。