中药穴位贴敷佐治糖尿病肾病Ⅲ-Ⅳ期的Meta分析

●吴晓芸 董必成 刘丽婷 罗学文

糖尿病肾病（Diabetic kidney disease，DKD）是糖尿病最主要的并发症之一，其发病机制复杂，迄今尚无定论，目前认为DKD 的发病主要与血流动力学、代谢和炎症等多种途径相关[1]。有研究发现，在导致慢性肾脏病的多因素回归分析中糖尿病患者的发病几率显著增加[OR=1.75,95%CI(1.62，1.89)][2]。我国的一项风险评估管理项目的横断面研究也发现，在15856名糖尿病患者中，慢性肾病的患病率为38.8%[3]，DKD正在严重威胁中国人的生命健康。当下并无治疗DKD的特效药，西医治疗主要包括控制血糖、降压、降尿蛋白以及调控血脂等方面。中医药治疗慢性肾脏疾病有其独特优势，既包括中药汤剂口服，又涵盖各种独具特色的中医外治方法，其中中药穴位贴敷治疗因其有效、安全、无创的优势而被广泛应用于DKD 的临床辅助治疗中。本项研究按照严格的纳入与排除标准筛选文献进行Meta分析，深入探究中药穴位贴敷治疗DKD 的临床疗效，以期为其临床应用提供循证医学依据。

1 资料与方法

1.1 文献检索方法网络检索万方数据库（Wanfang Data）、维普数据库（VIB）、中国知网（CNKI）、The Cochrane Library、BubMed、EMbase 等数据库从建库以来至2020年4月发表的关于Ⅲ-Ⅳ期糖尿病肾病的穴位贴敷治疗的临床随机对照试验。中文检索词包括:糖尿病、糖尿病肾病、穴位、穴位贴敷、中药、中医、随机对照试验；英文检索词包括:Diabetes、Diabetic Nephropathy、Diabetic Kidney Disease、Acupoint、Blastering on acupoint、Acupoint Application、Traditional Chinese Medicine、RCT。

1.2 纳入标准（1）研究对象:在临床上被确诊为糖尿病肾病Ⅲ-Ⅳ期的患者。糖尿病诊断符合美国糖尿病学会(ADA)标准[4]或1999 年WHO 糖尿病专家委员会确立的诊断标准；糖尿病肾病诊断符合2014 年版《糖尿病肾病防治专家共识》提供的诊断标准[5]；糖尿病肾病分期以Mogensen 分期为依据[6]；（2）实验类型:临床随机对照试验；（3）干预措施:治疗组给予中药穴位贴敷疗法，或者治疗组采用中药穴位贴敷疗法联合其它阳性干预措施；对照组的干预方法不限（常规治疗方法、安慰剂疗法、假贴敷疗法或其它贴敷治疗），但未采用中药穴位贴敷疗法；（4）结局指标:临床疗效、24 小时尿蛋白定量（24h UTB）、血肌酐(Scr)、白介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子（TNF-α）等。

1.3 排除标准（1）无明确诊断标准的文献；（2）会议文献；（3）重复发表的文献；（4）无明确结局指标的文献。

1.4 文献筛选与质量评价首先，2名研究人员独自对文献进行筛选和提取，过程中存在的分歧经讨论后无法协商决定的则由第三方协商判断；其次，选择Cochrane 协作网推荐的“偏倚风险评估工具”进行质量评价，依次从随机分配方法、分配隐藏、盲法、结果数据的完整性、选择性报告研究结果和其他偏倚来源对纳入的文献进行质量评定。对上述每一项若判定为“是”则评定为“低风险”，若判定为“否”则评定为“高风险”，对于文章缺乏相关信息或偏倚情况不确定的则判定为“不清楚”。

1.5 统计学方法选择RevMan5.3 统计软件进行Meta 分析，对二分类变量采用比值比（RR）为效应量，连续型变量以均数差（MD）或者标准化均数差（SMD）为效应量，并计算95%可信区间（CI）的P值，通过I2检验评估各研究之间的异质性。若P>0.05，I2<50%，认为研究间不存在异质性，使用固定效应模型进行分析；若P<0.05，I2>50%，认为各研究之间存在异质性，使用随机效应模型进行分析。当纳入任何研究结果指标的文献数量超过10 篇时，使用漏斗图检测发表偏倚。

2 结果

2.1 文献检索结果初步网络检索共获取文献262篇，通过NoteExpress 去重后获取文献126 篇，阅读题目和摘要后获取文献86 篇，阅读全文后获取文献16篇。检索流程见图1。

图1 文献检索流程

2.2 纳入文献质量评价纳入研究的文献质量总体不高，16 个研究[7-22]都为临床随机对照试验；有7 篇文献[9-10,12-14,17,19]提到使用随机数字表法，有9 篇文献[7-8,11,15-16,18,20-22]仅提到“随机”字样；16篇文献均未提及使用盲法；所有研究都提到基线可比性，但都没有提到分配隐藏；所有研究都没有失访或退出人员。纳入文献的基本特征见表1，纳入研究的具体风险偏倚评价见图2。

表1 纳入研究的文献基本信息

图2 纳入文献风险偏倚评估图

2.3 Meta分析结果

2.3.1 有效率 纳入的16 项RCT 中，有12 项研究[7-17,20]报告了总有效率，组间同质性好（P=0.48,I2=0），选择固定效应模型，结果为[RR=1.40，95%CI(1.30，1.51)，Z=8.60，P<0.00001]，说明两组间的差异具有统计学意义。见图3。

图3 试验组与对照组总有效率比较的森林图

2.3.2 24 小时尿蛋白定量 有8 项研究[9-11,13,18-20,22]报告了24小时尿蛋白定量，组间存在较大的异质性（P<0.00001，I²=95%），但具有临床同质性，故选择随机效应模型，结果为[SMD=-2.09，95%CI（-3.01，-1.18），Z=4.47，P<0.00001]，说明两组间的差异有统计学意义。见图4。

2.3.3 血清肌酐 有13 项研究[8-10,12-16,18-22]报告了血清肌酐，组间存在较大的异质性（P<0.00001，I²=96%），但具有临床同质性，故选择随机效应模型，结果为［MD=-11.31，95%CI（-16.74，-5.87），Z=4.08，P<0.0001］，说明两组间的差异有统计学意义。见图5。

图4 试验组与对照组24h UTB比较的森林图

图5 试验组与对照组Scr比较的森林图

2.3.4 血清肿瘤坏死因子、白介素-6 水平 有4 项研究[8-10,14]报告了血清肿瘤坏死因子，组间存在较大的异质性（P=0.07，I²=57%），但具有临床同质性，故选择随机效应模型，结果为[MD=-2.41，95%CI（-3.36，-1.46），Z=4.98，P<0.00001]，两组之间的差异具有统计学意义。见图6。

有4 项研究[8-10,14]报告了血清白介素-6，两组之间异质性较小（P=0.40，I2=0%），选择固定效应模型合并分析，结果为[MD=-1.20，95%CI（-1.77，-0.62），Z=4.10，P<0.0001]，两组之间的差异具有统计学意义。见图7。

图6 试验组与对照组TNF-α比较的森林图

图7 试验组与对照组IL-6比较的森林图

2.3.5 发表偏倚评价 对纳入总有效率的12 篇文献选择漏斗图检测发表偏倚，结果表明:图中圆点并非完全对称，提示存在一定的发表偏倚，分析其中缘由，很大几率是因为纳入的文献数量不足。见图8。

3 讨论

糖尿病肾病是因糖尿病逐步发展而来，其发病的具体机制并不明确，有学者认为可能与糖代谢紊乱(蛋白激酶C 的激活、多元醇通络的活化、糖基化终末产物的积聚)、氧化应激、血流动力学异常、细胞因子参与和遗传因素有关，其病理表现主要为细胞外基质的增多、肾小球硬化和肾间质纤维化[23-24]。目前，中药穴位贴敷疗法并未广泛应用于临床，因而对其疗效以及安全性的客观评价将有助于该疗法的临床推广。

图8 总有效率漏斗图

本项研究搜索了中药穴位贴敷疗法治疗糖尿病肾病的相关文献，按照严格标准共纳入文献16篇，经过文献风险偏倚评价后进行了Meta分析，有利于对穴位贴敷疗法进一步深入探究。按Cochrane 系统评价手册被评为高风险的有3篇，其余多数文献为不清楚或低风险。有7篇文献描述了具体的随机方法，整体的质量一般，Meta分析结果基本可信。本项研究所纳入的文献都未提到不良反应，结果证明，在合并了不同研究中的效应量后显示，穴位贴敷疗法联合中药或者西药相较于单纯使用中药或者西药更具优势，差异具有统计学意义。本研究中有9篇文献提到随机，但未说明具体随机方法，所有文章都未提到盲法。总有效率发表偏倚的漏斗图不是完全对称的，并且糖尿病肾病治疗难度大、周期长，当下并无治疗DKD 的特效药，这提示在选择、实施、检测和跟进等方面可能存在偏差，需要引起重视。

综上所述，中药穴位贴敷疗法在糖尿病肾病治疗中的应用具有相对优势，能提高有效率、改善肾功能、减少尿蛋白、改善炎性指标；但由于文献质量偏低、方法不一致，运用不当或缺少描述、诊断标准不同和有效性判断标准差异等因素，严重影响了循证证据的形成。未来对于中药穴位贴敷疗法治疗糖尿病肾病的研究，首先需要预估样本量，设计标准化的治疗方案，尤其要注重多中心、大样本的RCT 研究；其次要正确运用随机方法、分配隐藏、盲法以及随访等，进一步提高文献质量，为临床应用提供更有力的证据支持。