透明细胞癌可能性评分v1.0和v2.0的应用价值对比

郝雨薇，高 升，张潇月，崔梦秋，丁效蕙，王 鹤，杨大为，叶慧义，王海屹

1解放军医学院，北京 100853；中国人民解放军总医院第一医学中心2放射诊断科，5病理科，北京 100853；3临沂市中心医院放射科，山东 临沂 276400；4山西医科大学第一医院影像科，山西 太原 030012；6北京大学第一医院医学影像科，北京 100035；7北京友谊医院放射科，北京100050

肾脏小肿瘤（SRM）是指对比增强后直径≤4 cm的肾脏病变，在临床诊断判定良恶性时常常比较困难［1,2］，根据囊性成分所占的比例，可将SRM分为囊性SRM和实性SRM［3-5］。SRM中约86%为恶性肿瘤［6,7］，其中主要以肾细胞癌（RCC）为主。肾透明细胞癌（ccRCC）是RCC最常见的病理亚型，占RCC的75%～80%［8］。相较于RCC其他亚型，ccRCC侵袭性强，转移风险高，预后差［9］，所以术前明确肾脏肿瘤的病理亚型对患者诊疗至关重要［10-12］。

目前诊断肾脏肿瘤的影像检查手段尚无统一标准，多参数磁共振成像（mpMRI）具有无创、无辐射、软组织分辨率高等优势，通过定性和定量测量相结合，在肾脏肿瘤的诊断与鉴别诊断中发挥重要作用［13］。基于mpMRI的透明细胞癌可能性评分（ccLS）对肾脏肿瘤进行1～5分量化评分，对于ccRCC诊断及预后评估具有重要价值［14］。2022年2月，Pedrosa等［15］发布2.0版透明细胞癌可能性评分（ccLS v2.0），内容在ccLS v1.0的基础上进行完善、补充和删减，旨在进一步提高其诊断效能和临床普适性。

但目前，尚无针对同一批数据的ccLS v1.0和ccLS v2.0对ccRCC的诊断效能和阅片者间一致性的对比研究。本研究通过3家三级医疗机构6名阅片者分别运用ccLS v1.0和ccLS v2.0对SRM病例进行独立评分，旨在探讨ccLS v1.0和ccLS v2.0对ccRCC的诊断效能和阅片者间一致性差异。

1 资料和方法

1.1 研究对象

本研究经解放军总医院第一医学中心伦理委员会批准（伦理号：S2021-070-01），免除患者知情同意。回顾性收集解放军总医院第一医学中心2018年1月1日～2021年12月31日经病理证实SRM患者的临床资料和MR检查资料，并收集首都医科大学附属友谊医院、北京大学第一医院于2019年1月1日～2021年5月17日行肾脏MR检查的SRM病例。其中，男491例（71.1%），女200例（28.9%），年龄范围22～85岁，年龄54±12岁。纳入标准：肿瘤最大径≤4 cm；符合ccLS纳入标准，即不含明显脂肪肾脏实性肿瘤（增强扫描肿瘤强化成分>25%）；MR序列完整，至少包括轴位T2WI、T1WI、DWI、同反相位及增强三期（皮髓质期、实质期和排泄期）；临床资料完整；于MRI检查后1个月内接受手术治疗并获得明确病理结果。排除标准：MRI检查前行肾脏穿刺、手术等治疗；MR图像质量欠佳（运动伪影；图像清晰度低等）。

1.2 数据采集

纳入病例均在场强为3.0T 或1.5T MR 扫描仪采集。其中，解放军总医院第一医学中心共520例肾脏MR检查在GE 3.0 T MR扫描仪上进行，其余患者在联影3.0 T（10例）、联影1.5 T（16例）和飞利浦1.5T（15例）MR扫描仪上进行。北京友谊医院共34例肾脏MR检查在GE 3.0 T MR扫描仪上进行，其余患者在飞利浦3.0T（17例）、西门子3.0T（12例）、GE 1.5 T（11例）MR扫描仪上进行。北京大学第一医院共27例肾脏MR检查在GE 3.0 T MR扫描仪上进行，其余患者在联影3.0 T（15例）、飞利浦3.0T（14例）MR扫描仪上进行。解放军总医院第一医学中心肾脏GE 3.0T扫描仪具体扫描序列及参数（表1）。

表1 肾脏GE 3.0 MR扫描序列及参数Tab.1 Renal MRI protocols using GE 3.0 MRI scanners

患者取仰卧位，采用8通道相控阵线圈，足先进，定位线位于双侧肋弓下缘，扫描范围覆盖整个肾脏。MR检查序列包括T2WI、DWI、T1WI预扫及增强3期（皮髓质期、实质期及排泄期）序列，保证T1WI预扫和增强定位一致。对比剂采用钆贝葡胺（上海博莱科信谊药业有限公司），剂量为0.1 mmol/kg，以1.5 mL/s的流率由高压注射器经静脉注入，随后以相同流率注入20 mL生理盐水。分别在对比剂注射后30～40、90～120、240～360 s采集皮髓质期、实质期及排泄期图像。

1.3 图像分析及ccLS评分方法

每所医疗机构各两名经ccLS培训放射科医师，在对患者临床信息及病理结果未知的情况下，独立运用ccLS v1.0对本院的SRM病变进行评分并记录，共计6名放射科医师（医师1：15年影像诊断工作经验；医师2：3年影像诊断工作经验；医师3：8年影像诊断工作经验；医师4：1年影像诊断工作经验；医师5：12年影像诊断工作经验；医师6：5年影像诊断工作经验）。至少间隔1个月后，以上6名放射科医师运用ccLS v2.0再次对本院的上述SRM病变进行独立评分。记录各SRM病例的影像征象，并分析两次评估中评分结果不一致的病例。最终对6名放射科医师的评分结果进行诊断效能及阅片者间一致性的分析。

1.4 ccLS具体评分细则

ccLS v1.0和ccLS v2.0均采用5分制的评分标准评估ccRCC（1-非常不可能、2-不可能、3-不确定、4-可能和5-很可能）［14,15］。与ccLS v1.0相比，ccLS v2.0修改肾脏肿瘤增强扫描皮髓质期强化程度临界值，提高脂质所占权重，降低节段性反转强化（SEI）所占权重。两种评分标准的主要区别（图1）。

图1 左肾透明细胞癌MR图像Fig. 1 MR images of a 56-year-old man with a left renal mass.Axial T2-weighted image shows a left renal mass with heterogeneous signal intensity greater than that of the adjacent renal cortex (A).Axial T1-weighted gradient-echo in-phase(B)and opposed-phase(C)images show the presence of microscopic fat in the mass (arrowhead),with an apparent decrease in signal intensity in C compared with B.Axial corticomedullary-phase contrast-enhanced T1-weighted image shows heterogeneous intense enhancement that is equal to the adjacent renal cortex (E).Quantitative analysis showed approximately 100%enhancement in the renal mass compared with the adjacent renal cortex (D and E).The region (arrowhead) is less enhanced than the rest of tumor (E).Axial delay-phase contrast-enhanced T1-weighted image shows the region (arrowhead) is more enhanced than the rest of tumor(F).The arrowhead shows the presence of segmental enhancement inversion(SEI).The lesion was classified as ccLS 3 by 6 radiologists according to clear cell likelihood score v1.0 and ccLS 5 by 6 radiologists according to clear cell likelihood score v2.0.Photomicrograph helps confirm the diagnosis of clear cell renal cell carcinoma(G-I).

1.5 统计学分析

统计学分析采用R 4.03和Stata/MP 14.0软件。正态分布的数据以均数±标准差表示，非正态分布的数据以M（Q1，Q3）表示。绘制受试者工作特征曲线（ROC）评估ccLS v1.0和ccLS v2.0诊断ccRCC的效能差异；采用随机效应Logistic 回归模型绘制合并ccLS v1.0 和ccLS v2.0的ROC；采用DeLong检验比较两者曲线下面积（AUC）差异。运用加权Kappa检验分析6名放射科医师运用ccLS v1.0和ccLS v2.0评分结果一致性［17］（加权Kappa 系数<0.20 较差，0.21～0.40 一般，0.41～0.60中等，0.61～0.80 良好，0.80～1.00 很好），采用Gwet一致性系数［18］对加权Kappa系数的差异进行比较并计算ccLS v1.0和ccLS v2.0平均阅片者间一致性。P<0.05代表差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床资料和肿瘤特征

本研究共纳入691例SRM患者（700个肿瘤；解放军总医院第一医学中心561例，其中8例患者各含2个病灶；北京友谊医院74例；北京大学第一医院56例，其中1例患者含2个病灶）。肿瘤最大径2.7±1.7 cm，其中，ccRCC 509 个（72.7%），乳头状肾细胞癌50 个（7.2%），肾嫌色细胞癌40个（5.7%），肾嗜酸细胞腺瘤17个（2.4%），乏脂肪血管平滑肌脂肪瘤49个（7.0%）。573例患者（82.9%）患者采用肾部分切除术，100例（14.5%）采用根治性肾切除术，18例患者（2.6%）采用介入消融治疗。患者具体临床资料和肿瘤特征（表2）。

表2 患者临床资料和肿瘤特征Tab.2 Patient and renal mass characteristics

2.2 ccLS v1.0和ccLS v2.0诊断效能比较

以上6 名医师运用ccLS v1.0 和ccLS v2.0 诊断ccRCC的效能比较（表3）。6名医师运用ccLS v1.0诊断ccRCC的合并准确度、灵敏度、特异度、阳性预测值（PPV）和阴性预测值（NPV）分别为77.1%,76.8%,77.7%,90.2%和55.7%；6 名医师运用ccLS v2.0 诊断ccRCC的合并准确度、灵敏度、特异度、PPV和NPV分别为80.9%,79.3%,85.1%,93.4%和60.6%。6名医师运用ccLS v1.0和ccLS v2.0诊断ccRCC的合并AUC分别为0.859（95%CI：0.149，0.793）和0.897（95%CI：0.223，0.768），差异具有统计学意义（P<0.01，图2）。

图2 ccLS v1.0和ccLS v2.0诊断ccRCC的合并ROCFig. 2 Plot receiver operating characteristic curves using the random-effects logistic regression model for assessing diagnostic performance of Clear Cell Likelihood Score v1.0 and v2.0.

表3 各医师运用ccLS v1.0和ccLS v2.0诊断效能比较Tab.3 Comparison of diagnostic performance of Clear Cell Likelihood Score v1.0 and v2.0 used by the individual radiologists

2.3 ccLS v1.0和ccLS v2.0各ccLS分数ccRCC百分比

当6名医师运用ccLS v1.0时，ccLS评分为1～5分ccRCC平均百分比分别为8.1%、14.9%、58.3%、82.7%、94.1%；当6名医师运用ccLS v2.0时，ccLS评分为1～5分ccRCC 平均百分比分别为3.3%、6.9%、42.5%、82.3%、95.2%，差异有统计学意义（P<0.001）。

2.4 ccLS v1.0和ccLS v2.0阅片者间一致性比较

ccLS v2.0诊断ccRCC的一致性较ccLS v1.0有所提高，但差异无统计学意义（P>0.05）。各医师运用ccLS v1.0和ccLS v2.0诊断ccRCC的一致性比较（表4）。

表4 ccLS v1.0和ccLS v2.0各阅片者间一致性比较Tab.4 Comparison of interobserver agreement of individual radiologists for Clear Cell Likelihood Score v1.0 and v2.0

3 讨论

基于mpMRI的ccLS作为一种相对成熟肾脏实性肿瘤诊断算法，对肾脏可疑病灶诊断及鉴别诊断具有重要的临床应用价值。本研究通过6名影像医师运用多中心、大样本数据以验证和比较该评分系统的诊断效能和阅片者间一致性，结果显示：ccLS v2.0对ccRCC的诊断效能优于ccLS v1.0（0.897vs0.859，P<0.01）且ccLS v2.0 降低1～3 分中ccRCC 的百分比（27.1%vs17.6%，P<0.001），该发现有利于该评分系统进一步推广应用。

自2017年ccLS提出以来，目前针对ccLS v1.0和ccLS v2.0对ccRCC诊断效能相关研究较少［14-16,19-25］，利用ccLS v1.0对110例SRM患者进行回顾性分析，结果表明该评分系统诊断ccRCC的准确度、灵敏度和特异度分别为79%、78%和80%［14］。研究显示，3名阅片者运用ccLS v2.0评估107例SRM中ccRCC的平均准确度、灵敏度和特异度分别为83%、85%和82%［19］。由此可见ccLS v1.0和ccLS v2.0对ccRCC的诊断效能可能存在差异，但既往研究样本量较小且目前尚无针对相同SRM病例的配对对比研究。本研究通过6名阅片者对700个SRM进行ccLS评分，结果显示：ccLS v1.0诊断ccRCC 的AUC 为0.859（95%CI：0.223,0.768），ccLS v2.0 诊断ccRCC 的AUC 为0.897（95%CI：0.149,0.793），ccLS v2.0对ccRCC的诊断效能优于ccLS v1.0（P<0.01）。究其原因主要有以下3点：首先，ccLS v2.0重新定义肾脏肿瘤皮髓质期强化程度的临界值［15］，不同于ccLS v1.0肿瘤强化程度大于等于100%肾皮质定义为明显强化的评分规则，>75%即定义为明显强化，从而提高强化程度为明显强化的肾脏肿瘤百分比及其ccLS分数。其次，ccLS v2.0对mpMRI部分参数的诊断权重重新分配，突出脂质的权重。有研究结果显示，约60%的ccRCC存在脂质［26,27］，从而有助于提高存在脂质肾脏肿瘤的ccLS 分数，降低1～3 分中ccRCC 的百分比（27.1%vs17.6%，P<0.001）。最后，ccLS v2.0弱化SEI权重。目前SEI 实用性仍存在争议［16,28,29］，研究表明mpMRI上SEI的存在是诊断RO的独立预测因子（OR：16.21；95%CI：1.0-275.4；P<0.05），但可信区间较大（接近1），阅片者间一致性中等（κ=0.49）［16］。此外，15%ccRCC同样存在SEI的征象，所以弱化该征象可以进一步降低误诊率，提高ccLS诊断ccRCC的效能。

该评分系统依照影像医师主观评估，通过定性和定量指标相结合以分配肾脏肿瘤的ccLS分数，阅片者间变异性可能无法避免，与既往研究相符［14-16,19-25］，本研究结果显示：ccLS v1.0和ccLS v2.0均具有中等阅片者间一致性。分析原因可能为ccLS v1.0和ccLS v2.0遵循诊断流程基本相同，诊断所需MRI序列及影像医师观察的影像征象基本相同，所以阅片者间一致性相当（平均κ=0.60和κ=0.56，P>0.05）。但ccLS v2.0在ccLS v1.0基础上进行优化和升级，尤其是对于肿瘤皮髓质期强化程度重新划分有助于阅片者更好把握诊断结果，增强影像医师诊断信心，ccLS v2.0更具临床适用性，有望成为无创评估肾脏实性肿瘤有用工具。

ccLS为肾脏实性肿瘤诊断及鉴别诊断提供新思路。第1，基于Likert分级的ccLS分数反映肾脏实性肿瘤诊断为ccRCC的可能性（1-非常不可能、2-不可能、3-不确定、4-可能和5-很可能），从而有助于ccRCC患者得到及时诊疗［30］。第2，该评分系统利用结构化、标准化诊断流程缩小肾脏实性肿瘤诊断范围（5种病理亚型→1-3种病理亚型），提高诊断正确率，减少良性肿瘤患者进行不必要穿刺活检和手术切除［30］。第3，该评分系统或可为年轻影像医师及腹部以外其他部位影像医师的日常诊断工作提供借鉴和参考［31］。但该评分系统目前仍存在尚待改进之处，假包膜等部分有价值影像征象尚未纳入ccLS。

本研究具有一定局限性。首先，本研究为回顾性研究，仅纳入具有明确病理结果肾脏肿瘤，可能存在一定选择偏倚。其次，3家医疗机构病例数相差较大，以一家医疗机构为主，可能对结果产生一定影响，但本研究运用随机效应Logistic回归模型消除机构及阅片者对研究结果影响。最后，本研究仅评估ccLS v1.0 和ccLS v2.0对ccRCC的诊断效能和阅片者间一致性，尚未比较两者对其他肾脏肿瘤病理亚型的诊断价值，未来可在此基础上开展进一步研究。

综上所述，基于mpMRI的ccLS v2.0对ccRCC的诊断效能优于ccLS v1.0，ccLS v2.0进一步降低误诊率，减少不必要穿刺活检，提高该评分系统临床普适性，可以考虑用于辅助影像医师日常诊断。