产后抑郁与初乳中转化生长因子-β水平的关系：90 例巢氏队列研究

产后抑郁（PPD）是指既往无精神障碍史的产妇在产后2周内出现持续情绪低落，可伴有思维与行为方式转变。目前，全球PPD发生率为17.22%，且呈上升趋势。PPD影响婴幼儿早期生理、心理、认知和语言功能发育。亦有研究报道PPD不仅影响产妇母乳喂养的态度与行为，还导致其下丘脑-垂体-肾上腺轴功能紊乱、抑制催乳素释放、以致出现泌乳延迟和泌乳量减少，这可能引起母乳成分及其水平改变。为探讨PPD与母乳成分水平的关系，我们检索了CINAHL、Embase、PubMed、PsycINFO、中国知网和万方6个中英文数据库进行系统综述和Meta分析，结果发现PPD与成熟乳转化生长因子-β2（TGF-β2）水平升高有关（MD=250.40，95%：14.98～485.83，=0.04），但尚无PPD与初乳TGF-β水平的相关数据。初乳，即产后5 d内分泌的乳汁，富含免疫蛋白与细胞因子等生物活性物质。其中TGF-β（主要包括TGF-β1、TGF-β2和TGF-β3三种亚型）是初乳中含量最丰富的细胞因子，在新生儿免疫功能提升和受损组织修复与平衡等方面起着重要作用。基于此，我们进一步开展巢氏队列研究，通过比较产后抑郁产妇（PPD暴露组）与正常产妇（PPD非暴露组）初乳TGF-β不同亚型的水平变化，探讨PPD与初乳TGF-β水平的相关性，以期为初乳TGF-β水平的改变在PPD影响婴幼儿发育机制中的作用提供科学依据。

推荐理由:赵万里先生是国学大师王国维之高足，主持北京图书馆（今国家图书馆）古籍保护、整理工作多年，学术界仰为泰山北斗，古文字学家陈梦家称赵氏“版本之学海内第一”。《赵万里先生年谱长编》既是赵万里先生迄今为止最全面的一部传记，更是一部重要的学术史资料。

1 资料和方法

1.1 研究对象

从2020年12月～2021年9月在广东省某家三级综合医院建立的母婴队列中招募孕产妇。产后第2天下午，采用爱丁堡产后抑郁量表（EPDS）对产妇进行筛查，评分≥10分者为产后抑郁产妇（PPD暴露组），且每1例产后抑郁产妇按1：1配比（年龄±5岁、分娩方式相同）正常产妇（PPD非暴露组）。本研究经南方医科大学第七附属医院医学伦理委员会批准（2020-068-01），产妇均自愿参加并签署知情同意书。

其实，我发现他身上的“闪光点”，对老师、长辈非常热情、有礼貌，热爱劳动，很热心帮助同学等等。我抓住这些闪光点，安排他下课负责擦黑板，他很乐意去做，做完后我及时表扬他，后来，他慢慢就越干越有劲儿。在学习上也有一点点进步，我就给予他及时的表扬。在数学课上一次抽背3的乘法口诀，他居然背出来了，连我都觉得吃惊、高兴。我当即对他竖起大拇指，说：“看来世上无难事，只怕有心人。你看，这次你能背了，你一定很专心听课。你看你今天比其他同学都好！继续努力，老师希望你以后会更好！”他点点头笑了，笑中还多了一份自信。有了这次，在以后的学习中，我始终采用“欣赏、夸奖、鼓励”的方法，果然他的成绩步步上升。

1.2 纳入标准与排除标准

1.2.1 纳入标准（1）产妇年龄为18～45周岁；（2）足月单活胎妊娠；（3）产前1周内EPDS筛查＜10分。

采用EPDS 对孕产妇进行抑郁测评。该量表由Cox等制订，共计10个条目。采用Likert 4级评分法，第1、2、4条目分别按照0、1、2、3顺序计分，其余7个条目按3、2、1、0负向计分，分值由各条目相加所得，总分范围为0～30 分。本研究首先在产前1 周内对孕妇进行EPDS筛查。其次，基于以往文献［18,19］的研究报道结果，即产后2～3 d与产后4～6周的EPDS评分呈正相关、测评时间点对PPD发生率无显著影响，故本研究于产后第2 d下午再行EPDS测评。此外，Lee等对其进行汉化，以EPDS≥10分作为筛查临界值并应用至临床后，发现其灵敏度为0.82、特异度为0.86，且兼具敏感性、特异性及高诊断率，故每次筛查均以EPDS总分≥10分作为筛选PPD的临界值。

1.3 样本量计算

TGF-β是母乳中含量最丰富的细胞因子之一，在预防婴儿过敏和促进免疫发育中发挥重要作用。基于中英文文献回顾而开展的PPD与母乳成分及其水平的系统评价和Meta分析中，我们发现PPD与成熟乳TGFβ2水平升高有关，但无PPD与初乳TGF-β水平的相关数据。鉴于此，我们开展巢氏队列研究来探讨PPD与初乳TGF-β水平的关系。结果显示，与PPD非暴露组产妇相比，PPD暴露组产妇初乳TGF-β1和TGF-β3水平显著降低，提示产妇初乳TGF-β1和TGF-β3水平降低可能也与PPD有关。

1.4 基线资料与产科资料收集

采用自行设计的调查表收集产妇的基线资料与产科资料。基线资料包括年龄、职业、文化程度、婚姻状况、家庭人均月收入与慢性疾病史等资料。产科资料包括孕前身体质量指数（BMI）、孕产史、计划怀孕、妊娠合并症/并发症、孕期用药与孕期增重等孕期资料；分娩孕周、分娩镇痛、分娩方式、新生儿性别、Apgar评分、出生体质量与早吸吮/早接触等产时资料；母婴同室、喂养方式与产后抗生素使用情况等产后资料。

1.5 爱丁堡产后抑郁量表测评

1.2.2 排除标准（1）有烟酒不良史；（2）有创伤史、精神心理疾病史、脑部疾病、智力或认知障碍；（3）本次或既往妊娠合并严重内科疾病，如妊娠合并心脏病、妊娠合并血液系统疾病或妊娠合并免疫性疾病等；（4）本次或既往妊娠出现严重不良孕产结局，如子痫、前置胎盘、胎盘早剥、羊水栓塞、子宫破裂、产后大出血、新生儿窒息、出生缺陷、极低出生体质量或死胎等。

The statistical methods used in the present study were reviewed by Professor Konstantinos Triantafyllou,Medical School, National and Kapodistrian University,Athens, Greece who has been trained in biostatistics.

1.6 初乳采集与检测方法

PPD暴露组产妇初乳TGF-β1、TGF-β2及TGF-β3水平分别为684.03（321.22，859.25）pg/mL，（5116.50±1747.04）pg/mL及（147.84±48.68）pg/mL；而PPD非暴露组产妇初乳TGF-β1、TGF-β2 及TGF-β3 水平为745.67（596.00，964.22）pg/mL，（4912.40±1516.80）pg/mL及（168.21±48.15）pg/mL。与PPD非暴露组产妇相比，PPD暴露组产妇初乳TGF-β1（=0.026）和TGF-β3（=0.049）水平显著降低（表2）。

PPD 暴露组产妇与PPD 非暴露组产妇的基线资料与产科资料，经检验与χ检验，差异均无统计学意义（＞0.05，表1）。

1.7 统计学方法

经正态性检验，90例产妇的初乳TGF-β1水平与EPDS评分均呈偏态分布，且分别经平方根变换与对数转换后均未能实现正态分布，故采用Spearman相关分析探讨初乳TGF-β水平与EPDS评分的相关性。结果表明，产妇初乳TGF-β1（=-0.23，=0.03）和TGF-β3（=-0.25，=0.02）水平与其EPDS评分呈负相关，即EPDS评分越高，TGF-β1和TGF-β3水平越低；而TGF-β2水平与EPDS评分无相关性（=0.12，=0.27，表3）。亚组分析结果显示，PPD暴露组产妇与PPD非暴露组产妇不同亚组间TGF-β水平与其EPDS评分无相关性（表4）。

2 结果

2.1 两组产妇基线资料与产科资料的比较

现代建筑施工企业成本管控工作是一项专业性较强的工作，其涉及到的内容也十分复杂，需要企业多个部门的协调配合，并对管控工作人员的综合素质提出了更高的要求。为了保障成本管控的实际效果，建筑施工企业必须重视成本管控队伍建设，通过专业化的培训教育提升成本管控工作人员的专业素质和业务能力，并及时转变其思想意识，使其更好的适应新时期成本管控工作的要求。

2.2 两组产妇初乳TGF-β水平的比较

细胞因子水平可能因母乳采集时段而发生变化，故本研究于产后第3 d上午9:00～12:00，并与上次哺乳间隔1 h后采集母乳。采集前，研究者协助产妇用温水清洁乳房；采取手挤法用无菌试管收集左侧乳房4～5 mL初乳；采集后立即暂存于-18 ℃冰箱，24 h内转移至-80 ℃超低温冰箱冻存待测，并及时记录采集和冻存时间。采用酶联免疫吸附法（ELISA）测定初乳中TGF-β1、TGF-β2及TGF-β3水平。3种试剂盒均购自泉州市睿信生物科技有限公司，且板内变异系数＜10%，板间变异系数＜15%。

2.3 初乳TGF-β水平与EPDS评分的相关性

本研究采用SPSS 21.0软件进行统计分析。通过直方图、P-P图等图形目测法和Shapiro-Wilks检验判断计量资料是否正态分布。若呈现偏态分布，则在最终分析前根据数据分布情况对原始数据进行变量变换。对正态分布计量资料采用均数±标准差描述、两独立样本检验进行组间比较和Pearson 相关分析评估两组产妇EPDS评分与其初乳TGF-β水平的关系；对偏态分布资料采用中位数（四分位间距）[(，)]描述，Mann-Whitney检验进行组间比较，Spearman 相关分析评估EPDS评分与初乳TGF-β水平的关系。对计数资料采用频数和构成比描述，使用χ检验或Fisher确切概率法比较组间差异。＜0.05 认为差异有统计学意义。

3 讨论

本研究样本量按照两独立样本检验公式计算：=(q+q)(t+t)s/δ，其中q与q分别为两组的分配比例，q+q=1，既往研究报道产后抑郁产妇与正常产妇成熟乳TGF-β2 平均含量差值δ=340.39，标准差s=388.25。取α=0.05，1-β=0.9，考虑20%的脱落率，同时基于合并方差分析以校正样本量，最终本研究招募45例PPD暴露组产妇与45例PPD非暴露组产妇。

初乳TGF-β水平的变化可能与抑郁影响产妇母乳喂养的态度与行为有关。产后抑郁产妇易缺乏母乳喂养信念、无法有效地掌握母乳喂养技巧，甚至拒绝母乳喂养，以致其乳腺肌上皮细胞功能受限，乳汁积聚于乳腺腺泡中，导致泌乳延迟，进而改变母乳水平。既往研究通过探究产妇产后焦虑和抑郁等精神心理症状与成熟乳TGF-β2 水平的关系，发现产后抑郁产妇成熟乳中TGF-β2 水平较高。这与本研究结论不一致，一方面可能是由于研究设计及研究地点存在差异；另一方面可能是由于母乳成分及其含量在不同的泌乳阶段呈现动态变化，且初乳TGF-β水平均显著高于成熟乳。

初乳TGF-β水平的变化还可能与抑郁状态时下丘脑-垂体-肾上腺轴功能异常有关。细胞因子的合成及其活性可受下丘脑-垂体-肾上腺轴及神经内分泌受体的干扰。当产妇出现压力、焦虑或痛苦等抑郁症状时，下丘脑分泌内源性阿片类物质，释放促肾上腺皮质激素释放激素，提升皮质醇水平，减少细胞因子分泌。Maes的细胞因子假说也认为，抑郁是一种心理-神经-免疫紊乱性疾病，抑郁时常伴随免疫功能失调和炎症应答系统激活，这会破坏TGF-β等抗炎细胞因子的内环境，从而导致细胞因子的分泌异常。此外，下丘脑-垂体-肾上腺轴功能紊乱可能影响产妇神经内分泌激素的分泌，继而抑制催乳素释放，以致泌乳量减少。这提示，初乳TGF-β水平与产妇情绪状态变化或应激行为紧密关联。

此外，Pallavi等探究抑郁症与血清TGF-β1水平的关系，结果表明男性青少年TGF-β1 水平与其贝克抑郁量表评分呈显著负相关。我们的研究也显示初乳TGF-β1 和TGF-β3 水平与EPDS 评分呈负相关，即EPDS 评分越高，TGF-β1 和TGF-β3水平越低。但亚组分析发现，PPD暴露组产妇与PPD非暴露组产妇不同亚组间初乳TGF-β水平与其EPDS评分无相关性，这可能是由于区分亚组之后样本量减少所致。由此可见，抑郁评分与TGF-β的关系值得进一步探究。

The stability simulation and evaluation about massive karst cavern of Zhushabao tunnel on

综上所述，PPD暴露组产妇初乳中TGF-β1和TGFβ3水平显著降低，且初乳中TGF-β1和TGF-β3水平与EPDS评分呈负相关。本研究提示在临床实践中，我们应多指导孕产妇自我调节不良情绪，多开展陪伴分娩，以预防和减少PPD发生，从而降低PPD对母乳成分的影响。本研究也为初乳TGF-β水平在产后抑郁影响婴儿健康发育机制中的作用提供科学依据。当然，本研究也存在不足之处，比如仅采集一个时间点的初乳且PPD筛查至初乳采集间隔时间短，以致无法动态观察PPD对初乳TGF-β水平的影响。今后可增加PPD测评时间点、增加母乳采集时间节点及其成分测定从而动态观察PPD与母乳成分的关系；同时，可开展多中心大样本研究，以进一步验证本研究结论。。