精准医学背景下母方案设计临床应用的范围综述

叶琴，周立霞，刘宁

[1.遵义医科大学珠海校区 护理学系，广东 珠海 519041；2.遵义医科大学附属第五（珠海）医院 肿瘤科，广东 珠海 519041]

2023 年1 月，Nature Medicine 发表了“The next generation of evidence-based medicine”[1]，指出下一代循证医学发展方向。重点提到了临床试验设计的发展和未来临床试验的方向—“母方案”设计。随机对照试验（Randomized Controlled Trials, RCT）曾是评价治疗功效的黄金标准[2]。但由于基因组学技术、肿瘤生物学、计算分析的实质性进展推动了转化医学的进步，产生了新的临床试验设计方法[3]。在目前“精准医学”时代背景下，RCT 自身存在的研究对象代表性问题、过于“苛刻”的研究设计、研究对象的选择等缺陷日益明显[4]。此外，RCT 是在相对“孤立环境”和“信息孤岛”内设计的，较多临床问题仍未解决，传统试验设计范式须适应精准医学的发展。“母方案”（或称“主方案”）设计是高效、科学的临床试验新模式，设计解决多个临床问题的总体方案[5]。包括篮式试验（basket trial）、伞式试验（umbrella trial）、平台试验（platform trial）和主观察试验（master observational trial, MOT）[1]。每一项都是独立的试验设计。篮式试验是针对多种疾病类型评估靶向治疗；伞式试验用于评估针对同一疾病实体多种靶向疗法，并根据分子结构变化进行分层；平台试验是多臂、多阶段的研究设计，将几个干预组与一个共同的对照组进行比较，且没有明确的结束日期[4]；主观察试验是一项前瞻性观察性研究设计，广泛接受独立于生物标志物特征的患者，并收集每个参与者的综合数据[1]。

“母方案”克服了RCT 的“经典”范式，提高了药物开发评估的速度，未来将成为临床试验方法的标准[3]，但目前国内护理研究者对母方案设计的认识较为局限。鉴于此，为推动母方案试验设计的发展，全面解读母方案并将其设计引入国内护理研究，本研究根据Arksey 和O’Malley[6]2005 年提出的范围综述的报告框架，对母方案应用于临床试验的相关文献进行综述，进一步明确当前母方案相关研究的进展和未来研究方向，为护理研究提供新思路。

1 资料与方法

1.1 确定研究问题 本研究基于Arksey 和O’Malley[6]提出的范围综述报告框架，明确研究问题如下：母方案的设计方法是什么？母方案目前已被应用于哪些医疗领域？ 如何应用母方案进行护理研究？1.2 检索策略 检索策略采用澳大利亚JBI 循证卫生保健中心推荐的范围综述文献检索步骤[7]。

1.2.1 初步检索策略 根据研究目的，以“母方案”为中文检索词，以“master protocols”为英文检索词，在中国知网、维普、万方数据库、PubMed 等数据库进行初步主题词检索，并根据文献的关键词确定最终检索策略。

1.2.2 系统检索 检索策略如下：“精准医学”、“转化医学”、“母方案/主方案”、“篮式试验/桶子试验”、“伞试验/伞式试验/雨伞试验”、“平台试验”、“主观察试验”为中文检索词；以 “precision medicine”“translational medicine”“master protocols”“umbrella trial”“platform trial”“basket trial”“master observational trial”为英文检索词，对中国知网、万方数据库、中国生物医学文献数据库、维普、PubMed、Cochrane Library、Embase、Web of Science 进行检索，检索策略根据各个数据库自身特点进行相应调整，检索时限为从建库至2023 年4 月。以PubMed 为例，检索策略见图1。

图1 PubMed 数据库检索策略

1.2.3 补充检索 采用引文追溯法，对纳入研究的参考文献进行补充检索。

1.3 纳入与排除标准 纳入标准：（1）医疗领域内涉及母方案临床应用的相关文献；（2）文献语言为中、英文。排除标准：（1）研究主题为母方案设计内涵；（2）文献信息不全的文献，无法获取全文的文献；（3）重复发表的文献；（4）文献类型不符的文献，如会议文献、研究计划书、综述类等。

1.4 文献筛选与资料提取 由2 名研究者对检索的文献按照纳入和排除标准进行筛选，首先阅读题目和摘要进行初步筛选，对可能符合纳入标准的文献进行全文阅读，如有异议的文献，则与第3 名研究人员共同讨论分析，再决定是否纳入。对纳入的文献进行一般资料提取，内容包括：作者信息、发表时间、国家、试验设计、研究对象、干预手段等。对提取结果中文献的一般信息采用描述性分析，对母方案的设计方法、母方案的设计特点、应用领域等结果采用主题分析法进行描述。

2 结果

2.1 纳入研究的基本情况 初检得到1 253 篇文献，导入Zotero 6.0 中，去除重复文献224 篇；阅读题目和摘要去除677 篇；阅读全文后排除248 篇：与研究目的不符186 篇，文献类型不符58 篇，文献信息不全、无法获取全文4 篇，最终纳入104 篇文献，其中包括101 篇英文文献，3 篇中文文献。文献筛选流程见图2。

图2 文献筛选流程

2.2 纳入研究基本特征 本研究纳入的文献中，关于母方案应用于临床的文献发文时间为2008—2023 年，在2020 年之前相关领域发文量相对较少，年发文量均在10 篇以下，从2020 年开始迅速增多，并在2022 年达到峰值 （n=31），2020—2022 年3 年间的总发文量（n=76）是2008—2020 年间总发文量（n=22）的3 倍以上。文献来自18 个国家，主要集中在美国（n=44）、英国（n=25）、中国（n=7）等国家。具 体文献特征汇总见表1。

表1 文献基本特征汇总表

2.3 母方案设计方法

2.3.1 篮式试验 某种靶点明确的药物就是一个篮子，将带有相同靶基因的不同疾病放进一个篮子里进行研究即为篮式试验，其本质是一种药物对应不同的疾病或疾病亚型[5]。见图3（a）。纳入的研究中，42 篇研究采用了篮式试验。如：Liu 等[8]采用了篮式试验研究补气通络颗粒治疗缺血性脑卒中、稳定型心绞痛、糖尿病周围神经病变伴气虚和血瘀综合征，研究的主要结局是第6 周气虚血瘀综合征评分较基线的变化。次要结局包括3 种疾病和不良事件的客观结局测量。

图3 篮式试验、伞式试验、平台试验和主观察试验基本设计结构

2.3.2 伞式试验 与篮式试验对应的是伞式试验，如，某种疾病就是一把雨伞，将带有不同驱动基因的患者置于一把雨伞下。其本质是一种疾病对应不同药物。用于评估针对同一疾病实体多种靶向疗法[5]，见图3（b）。本研究中，有8 篇关于伞式试验的研究。如：Lamb 等[9]利用适应性帐篷-伞-桶设计，跟踪了参与者的功能健康结果，为患者创造健康和维持生活方式的改变。

2.3.3 平台试验 平台试验旨在提供开放的研究平台，将几个干预组与一个共同的对照组进行比较，且没有明确的结束日期[10]，如果一种干预方法显著优于现有对照组，则该干预方法可替代成为新对照组，并在相同试验结构中作为新参照[11]。见图3（c）。在本研究中，平台试验是应用最广的试验设计，有50 篇关于平台试验的文献，其中有4 篇应用于心理学领域，值得护理科技人员关注。如Gold 等[12]认为平台试验可用于数字精神健康干预，将对临床心理学产生变革性影响。采用平台试验可以加快临床治疗效果的评估速度，并可比较不同干预措施在同一疾病中的效果，促进临床心理学的发展，提高患者的护理质量。在Werner-Seidler 等[13]的研究中将平台试验用于评估记忆特异性训练（memory specificity training,MEST）相对于心理教育和支持性咨询（psychoeducation and supportive counselling, PSC）在重度抑郁症患者中的有效性和可接受性。主要临床结局是3 个月随访时贝克抑郁量表-II 的症状。结果证明MEST在记忆特异性方面产生了变化并改善了抑郁症状。Wells 等[14]采用平台试验对难治性抑郁症患者实施了针对注意力控制、反刍、担忧和元认知信念的元认知疗法 （metacognitive therapy, MCT）。结果表明，MCT 是一种简短而有效的治疗方法，并为更明确的随机对照试验提供了先例。

2.3.4 主观察试验 主观察试验是一种前瞻性、观察性研究设计，并尝试与真实世界数据（real-world data,RWD）结合[1]。见图3（d）。ROOT（registry of oncology outcomes associated with testing and treatment）试验是主观察试验的首批实例之一[15]。该试验的数据收集方法与当前医务人员工作流程吻合，提高工作效率。同时，ROOT 将提供共享数据访问，以推进精确医学的发展。

2.4 母方案设计特点 母方案下4 个子试验的区 别、优势及局限进行对比，见表2。

表2 篮式试验、伞试验、平台试验和主观察试验的异同点、优势及局限对比

2.5 母方案的应用领域 近年，母方案发展迅速，本次纳入的研究中，涉及肿瘤学（54 篇）、COVID-19（30 篇）、中医药（4 篇）、心理学（4 篇）、健康（1 篇）、血液系统（2 篇）、循环系统（3 篇）、创伤后出血（1 篇）、呼吸系统疾病（2 篇）及传染病系统（3 篇）。国内学者将母方案与中国传统医学相结合，在一定程度上促进了中医的发展。赵晨等[18]基于同证候系疾病病机的相通性，引入新式母方案临床研究设计方法，在研究多种干预治疗多个同证候系疾病的同时，评价了各个疾病间可能存在的演进情况；在保留中医真实世界诊疗特征的基础上，为证候评价提供了可行性思路。陈莹等[19]指出了篮式试验在中医药临床研究中的应用和优势。在中医药领域引入篮式试验的设计方法，为以证统病领域提供设计严谨的临床试验，在研究同一种方药治疗多个同证候系疾病的同时，亦可发掘方药干预证候的潜在机制，并探索不同疾病间可能存在的演化关系，反映中医真实世界的诊疗特征。最初母方案研究的对象主要针对各类肿瘤，如肺癌、乳腺癌、胰腺癌等[20]。随着母方案的发展，研究对象可为其他疾病，如哮喘、神经退行性疾病等。

3 小结

未来的临床试验需对试验设计、实施、调整、监测、报告和监督方式进行优化，以获得最佳证据。母方案的发展是临床研究的一大变革，其试验模式促进了肿瘤学、血液学、中医及COVID-19 等临床研究的发展，但目前在护理领域研究较少。但平台试验可应用于临床心理学领域。如数字心理健康干预、元认知疗法和记忆特异性训练。伞式试验和篮式试验（桶子试验）可用于健康领域，追踪健康结果，使用系统生物学形式主义和功能医学临床方法开发和实施个性化健康计划，探索个性化生活方式医学方法对功能健康决定因素的影响。值得注意的是，REMAPCAP[21]是护理研究人员可借鉴的平台设计的经典研究案例。提示护理研究人员可以在未来的研究中，充分利用互联网医疗，基于网络构建患者筛选平台，在研究设计上可设立一个对照组，多个护理干预方案，根据期中分析决定添加或者终止某种护理干预方案。其研究设计为疾病的多种护理干预方案提供了方法学支持。国内护理研究者应重视对母方案设计内涵的解读，并在其指导下开展相关研究，优化试验设计，提升护士创新行为，积极寻找新的方法和技术，解决临床护理问题，适应精准医学的发展。

母方案设计仍存在局限性，其中有关患者筛查和临床试验的生物标志物的验证仍存在缺陷，且其试验设计需方法学专家、统计学专家与临床研究者相互协作，故周转时间长，相关卫生经济成本较高，目前临床护理研究使用较少。国内护理研究者对母方案设计的认识较为局限，本文希望通过解读母方案并将其设计引入国内护理研究，期待为我国临床护理实践带来借鉴。