提高护士对I 期临床试验中方案依从性的实践

胡迪，袁慧，周月菊，刘思，罗琳，吴建元，黄建英

（ 武汉大学中南医院I 期临床研究室，湖北 武汉 430071）

影响临床试验质量的重要原因通常是从研究者和志愿者对研究方案执行的依从性来考量。 研究显示，研究者发生研究方案违背/偏离现象占18.55%[1]。其中，研究护士是容易出现研究方案不依从/方案违背现象的重要群体[2]。 加强护士对临床试验方案依从性的管理是确保护士提供安全有效护理、 提高护理质量和促进良好护理实践的重要前提， 对于降低方案偏离风险至关重要， 对临床试验的规范开展起到了不可或缺的作用[3]。 但目前国内外对于加强护士方案依从性的相关研究尚处于探索阶段， 仍缺乏有效的管理方法[4]。 本中心从2020 年开始实施的I期临床试验中护士对方案的依从性管理措施效果良好，为I 期临床试验护理管理规范的建立提供依据，从而促进医药创新产业健康发展，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 本中心I 期病房成立于2018 年，拥有专业化的研究团队和完善的试验实施现场条件。配备专职研究护士4 名，兼职研究护士70 余名，专职护士由院内聘用， 由临床试验中心及护理部共同管理， 主要从事药物I 期临床研究室各项临床试验实施与协调工作，包括试验现场实施、样本采集及处理、志愿者管理、不良事件处理、数据资料收集等方面；兼职护士来自院内各GCP 专业科室，主要参与临床试验项目中的药品配制输注、样本采集、生命体征测量等与志愿者相关的具体工作。 I 期药物临床试验的研究对象均为健康志愿者，采取第三方招募公司委托招募和自主招募2 种招募方案，招募后签署知情，再根据方案入排标准筛选出合格的志愿者，志愿者入选和排除标准依据不同的试验方案而制定。

本文统计了2018 年5 月—2019 年12 月接受I期试验药物的335 名志愿者，从采血偏差率、生命体征测量偏差率及志愿者脱落率进行评估护士临床试验方案的依从性。 采血偏差率=采血偏差次数/总采血管数×100%；生命体征测量偏差=生命体征测量偏差次数/总生命体征测量次数×100%； 志愿者脱落率=志愿者脱落人数/总志愿者人数×100%。 详见表1。 其中，2 年间采血偏差共为0.71%，生命体征测量偏差共为0.63%，志愿者脱落为2.39%。 以上数据显示，本中心研究护士临床试验方案的依从性仍处于偏低水平，可通过降低采血偏差、生命体征测量偏差及志愿者脱落来提高研究护士方案依从性。 详细如下。

（4）接种、灌装、发酵。试验所用所有仪器事先必须经过高压灭菌，接种在超净工作台进行，接种前黄精浸提液与复原乳充分搅拌混合，将菌种接种后也需充分搅拌使菌种均匀分散在混合液中，接种完成后在无菌条件下进行灌装，然后在42℃的恒温培养箱中进行发酵。

表1 2018—2019 年研究护士对I 期临床试验方案的依从性分析

1.2 提高研究护士I 期临床试验方案依从性的管理方法

A：我跟很多国家的出版人做过交流，他们觉得中国的文化是十分惊艳的，他们会感叹于中国传统文化，认为其非常吸引人。当然，我们也要让其他国家知道，中国不仅仅传统文化很有看点，当下的新文化也是很有特色的。

1.2.4 临床试验采样管理 （1）临床试验采样操作规范化：制定临床试验采样操作规范，并对护士进行培训。在临床试验开始前，进行了初始会议和护士培训，使护士熟悉采样计划和具体细节。规范医嘱审核内容和流程， 必要时在相应医嘱中注明具体要求。（2）强化采样期间对志愿者的教育:为志愿者提供了一份教育手册，指导他们了解采样程序/时间，并在强化采样期间注意保护他们的静脉通道， 以避免导管移位、堵塞、采血困难等。在改进穿刺技术的同时，安排专科护士（通常是年资高、临床试验经验丰富的护士）负责临床试验采样任务。 （3）临床试验采样计划的准备: 由于不同方案的采样计划不同，采样点多而复杂，很难全部记住。 因此，制定了采样时间表，并注明了采样时间点和相关要求，以便于采样前的验证。此外，改进了采样换班流程。要求研究护士在换班时上交未完成的采样计划及相应要求，以避免采样遗漏、 超出采样窗口等不依从性事件的发生。 （4）科学设置采集模式：根据试验方案中药代动力学（PK，pharmacokinetic）样本采集时间点的密集、稀疏情况及试验场所的局限，样本采集模式分为研究护士移动式和志愿者移动式。 研究护士移动模式即采血护士移动采样，志愿者依次就座采血，该模式适用于试验方案中对志愿者体位有要求，且PK 采血时间点较为密集、采集时间窗较短的情况，便于对志愿者集中观察和管理。 志愿者移动式模式适用于PK 采血点较稀疏且采集时间窗较长，且试验方案对志愿者体位无要求。 该模式采用研究护士固定位，志愿者移动的方式，节省研究护士体力及人力资源。但是，志愿者为被动地传唤采血，需有人协调秩序，研究护士不易对志愿者进行集中管理，易发生志愿者服药依从性差或者未按时至采样处，均可发生方案偏离/违背或者志愿者脱落。 因此，本中心严格遵循试验方案，结合采血点稀疏情况及药物特性，采取护士移动式及志愿者移动式相结合的模式（如图1）。

1.2.3 志愿者管理 （1）志愿者筛选：筛选志愿者时充分知情与宣教， 让志愿者对该试验药物和试验过程有所了解，进行有效的沟通。以聊天的方式询问志愿者年龄、工作还是学习、平日里的饮食情况、规律饮食等等。 在沟通的过程中传递给志愿者一些有关临床研究的知识， 临床试验研究始终以志愿者的权益及安全作为第一，让志愿者感觉安全。 （2）妥善处理试验中发生的不良反应及不良事件： 知情时就告知志愿者服用药物后有可能发生不良反应以及发生后一般的处理措施，提前让志愿者了解，积极配合。当发生不良反应，研究者应及时妥善的进行处理，为了避免同群效应，积极转移志愿者的注意力，尽量减少志愿者的退出。 （3）志愿者的依从性：研究者充分对志愿者进行知情宣教，让志愿者熟悉试验的流程，采多少次血，给药方式，饮食标准，整个试验共多长时间，以及注意事项等。 完成整个试验有奖励等方式。 （4）合理配置高脂餐：筛选志愿者时充分了解志愿者对饮是否有特殊要求，以及我们的高脂餐是否可以按时按量服用完。 根据研究者的经验指导志愿者合理的进食顺序，督促进餐进度，减少因为饮食而导致的不依从和不良事件发生。

1.2.2 试验准备履职清单式管理 为保证临床试验过程顺利进行，本中心采用履职清单式管理，突出执行要点，内容清晰明了，减少遗漏，便于自查。首先根据试验涉及的相关内容，设置人员管理组、研究环境组、物资耗材组、仪器设备组及文件管理组，各分管组长按照方案需求负责清单制订与项目实施细节的落实，试验项目实施成员针对初版清单进行汇总、讨论，优化并完善，形成终版清单。 同时，各组之间对照清单进行交叉复核落实执行情况。 护士长或研究医生在试验实施各阶段的前1 d 进行随机抽查，发现问题，现场指导改进，针对未执行或者试验准备遗漏问题进行持续质量改进。 试验现场实施结束后，组长负责清点、回收试验物资及文件资料归档等工作。 后期将履职清单管理纳入试验项目质量分析会，不断完善各项细节，保障履职清单管理的合理性和适用性。 通过履职清单管理落实责任，人人有责，各负其责。 在满足不同试验实施需求下，提高试验准备阶段的成效，保障I 期临床试验实施能够有序的开展。

公路工程施工管理过程中的常见问题及解决措施分析……………………………………………… 李军，汪常辉（7-230）

预制光缆应留有适当的余量，在余缆盘绕时盘径应均匀一致、捆扎牢固，放置在主槽盒与分支槽盒接合处，并做到整齐、统一。

图1 I 期临床研究室研究护士移动式（左）及志愿者移动式模式（右）

1.2.6 强化岗位考核中对方案执行依从性的效果评价 在质控的基础上对研究护士在试验运行期间方案执行情况进行评价和考核， 并结合相应激励机制实施正向引导。 在研究护士月度岗位考核表中护理质量与安全的部分根据研究护士的具体工作岗位和职责设置临床试验相关内容，将执行方案规范性、能及时发现不良事件、 发现他人发生方案偏离及时妥善处理、 有效杜绝他人发生方案偏离的行为等内容纳入每月岗位考核，并赋予相应的正分值，并作为研究护士年度考核和聘期考核的参考依据。同时，研究护士在试验过程中有及时发现问题或杜绝安全隐患的表现将在月度岗位考核设置奖励加分。

1.2.5 质量控制管理 质量控制贯穿试验实施各个流程和环节，是确保药物临床试验规范开展、保障志愿者的安全和权益的关键。 研究室严格执行本中心质控管理体系要求， 将ISO9001 质量管理体系融入临床试验各个阶段。 项目组人员在试验过程中开展一级质控，以及药物临床试验机构组织的二级质控，同时在试验现场全程接受申办者派遣的监察员的监察， 并根据项目具体实施进度和需求安排第三方稽查公司进行稽查等。为提高I 期临床试验质量，本中心组建质控管理小组，成员包括医生、护士、药师。质控小组基于文献、工作经验设计、指标遴选、临床适用及持续改进等过程，形成一级质控指标，不断提升指标的敏感性。 研究护士在工作中严格按照质控指标落实一级质控，护士长定期或者不定期抽查，强化研究护士质量管理意识。另外，护理质控小组不定期开展质控会（至少1 个月/次），针对质控问题进行讨论， 持续性质量改进质控指标的应用， 提高护理质量，预防方案违背的发生，提高I 期临床试验运行效率和质量。

1.3 观察指标 比较管理方法实施前 （2018-2019年）和管理方法实施后（2020-2022 年）的采血偏差率、生命体征测量偏差率及志愿者脱落率。

创造力是创新活动的首要前提条件。要创新，最重要的是看有没有这个能力。创造力是创新的首要前提，创新活动依赖于人的创造力。

1.2.1 研究护士管理 （1）制定护士准入和资质标准： 本中心通过检索研究I 期临床试验及护士方案依从性的相关政策、指南和研究，讨论制定了统一的护士准入I 期临床试验的资质标准，制定了《I 期临床试验护理管理规范》。 （2）组织学习和培训：随着我国临床试验事业的蓬勃发展，很多中心规模扩大，专职护士已无法满足试验人力需求，一般采取兼职护士增援形式。 本中心采取构思-设计-实现-运作视角下岗位核心能力的培训模式，中心设1 名专职护士为培训组长，结合试验方案构思，个性化制订兼职护士岗位实际需求的培训内容，针对试验方案进行梳理并结合前期过程发现的问题制作兼职护士培训资源（课件、图片、视频等）。在实施培训的环节中，观察兼职护士的能力， 并和兼职护士一起讨论问题，提出解决方案。 专职培训组长对整个培训运行环节进行评估和反思， 帮助兼职护士转变临床思维，更快胜任I 期临床试验工作模式，避免了传统培训中理论与实践脱节等问题，提高了专职及兼职护士的核心能力及岗位胜任力。

1.4 统计学方法 采用SPSS 20.0 进行统计学分析，计数资料采用频数和百分比表示，组间比较采用χ2检验，P<0.05 表示差异具有统计学意义。

2 效果

自2020 年开展提高研究护士I 期临床试验方案依从性的管理方案以来， 本中心统计了2020-2022 年接受I 期试验药物的608 名志愿者，比较管理方案实施前后的采血偏差、生命体征测量偏差和志愿者脱落率情况。 结果显示实施后的采血偏差、生命体征测量偏差和志愿者脱落率均显著低于实施前，差异具有统计学意义（P<0.05）。 均说明本中心采取的策略在提高研究护士对方案的依从性具有积极意义。 见表2。

表2 I 期临床试验方案实施前后研究护士方案依从性比较

3 讨论

3.1 提高研究护士对试验方案的依从性管理可减少志愿者脱落 临床试验方案是临床试验的重要实施依据， 方案依从性的好坏直接关系到临床试验结果的可靠程度[5]。 研究护士是临床试验研究团队的主要成员，工作在临床试验的第一线，在项目执行层面协助研究者进行项目实施、协调及管理工作，进而为确保临床试验的科学性、 有效性及试验数据的准确性提供重要保障[6]。 因此，提高其方案依从性对于保证I 期临床试验的质量至关重要。 本中心通过制定护士标准化的准入资质标准和培训，完善更新方案，明确岗位职责，使临床试验遵循统一的标准流程。 同时，临床试验物资准备是试验有序开展的前提，也是研究护士试验筹备的工作之一[7]。 临床试验物资准备所涉及的内容包括人员、试验耗材、文件资料、志愿者生活用品、急救用品、特殊餐食食材等。试验前准备阶段仅凭个人经验和常规流程，缺乏针对性和条理性，并且试验准备工作繁杂且琐碎，往往会因准备不充分导致试验实施困难，甚至引发方案偏离/违背[8]。 本中心采用履职清单式管理，突出执行要点，内容清晰明了，确保临床试验过程顺利进行。 尤其对于试验周期长的试验，标准化的试验流程可提高志愿者对本试验医护人员的信任，提高志愿者的依从性。 充足的试验筹备工作可及时应对志愿者在试验过程中出现的一系列不良事件，及缓解志愿者的不适。 同时通过在志愿者筛选阶段，降低志愿者的恐惧心理，建立彼此信任。 并通过让志愿者熟悉试验的流程和注意事项，提高志愿者的依从性。 提前告知可能发生的不良反应及发生后一般的处理措施，从而减少志愿者对试验过程中出现的不良事件的恐惧，并减少志愿者出现不良事件时的恐慌，积极应对不良事件，及时妥善的处理，尽量减少志愿者的退出。

3.2 提高研究护士对临床试验方案的依从性管理可减少采血和生命体征测量偏差 临床试验涉及大量护理操作， 其中采血和生命体征测量是核心的样本采集环节， 样本采集是评估临床试验药物的药代动力学和药效学的重要依据[9]。 在I 期临床试验中，根据方案的要求，样本可采集次数之多。在密集采样期间，每个样本采集的时间点都有严格的要求。如果没有标准化的管理，样本采集会很容易出现偏差[10]。样本采集的依从性直接影响数据的真实性和准确性，这是决定试验成功与否的关键因素之一[11]。 研究也发现，样本采集偏差是常见的方案不依从/方案违背之一[12]。 本研究结果显示，本中心管理方案开展后， 采血和生命体征测量偏差及志愿者脱落均显著减少。 本研究制定了临床试验样本采集标准操作规程，规范了样本采集护理流程，并制定了样本采集时间表，标记每次样本采集的时间点和相应的要求，为志愿者制定强化样本采集教育手册， 指导他们配合样本采集方案， 安排专职护士负责临床试验样本采集任务，改进样本采集交接流程，护士按照研究标准操作规程（Standard Operating Procedure,SOP）进行采样操作，可减少各种操作误差，确保试验数据准确可靠。 同时，本中心还科学设置样本采集方式，根据方案设计及功能区布局采取相应的工作模式， 更高效地安排试验流程，合理优化护士人力配置，确保试验执行过程的高效、有序，减少与样本采集相关的方案不依从/方案违背发生。 此外，本中心组建了质控管理小组，质量控制贯穿试验实施各个流程和环节，且强化了研究护士岗位考核中对方案执行依从性的效果评价，可激励研究护士提高方案依从性， 充分发挥研究护士的主观能动性，提高研究护士方案执行依从性。

综上所述， 本中心开展的I 期临床试验提高方案依从性的管理方案可显著提高研究护士方案依从性。 同时目前，我国I 期药物临床试验主要以纸质记录为主，信息化程度不高。 本中心积极采用I 期临床试验全过程数据采集系统，严格遵循试验方案进行建库，信息化系统对研究者执行过程中发生方案违背/偏离会予以警示。 同时，还避免纸质数据信息填写字迹难以辨认、记录滞后、数据誊写等因素造成不必要的方案违背/偏离。 通过I 期信息系统，不仅使临床试验质量和临床试验管理效率的双重提升，还提高研究者工作效率和研究者方案依从性。