肺癌患者认知功能的现状及影响因素分析

骆佳慧，罗园园，方庆虹，叶艳欣，刘素婷，杨智慧，缪景霞，张立力

（1.南方医科大学 护理学院，广东 广州 510515；2.南方医科大学南方医院 肿瘤内科，广东 广州 510515）

癌症相关认知障碍 （cancer related cognitive impairment, CRCI）会对癌症患者的治疗依从性、身心健康有重大影响，从而严重影响其生活质量[1]。 中国肺癌患者数量庞大， 但认知功能相关研究对此群体关注较少。 同时，肺癌恶性程度高，患者的症状负担重，其症状常以症状群的形式存在[2]，目前研究尚未从症状群的角度探讨其对认知功能的影响， 既往关于肺癌患者认知功能的研究存在样本量小， 对象仅为化疗患者的局限[3]。 因此，本研究旨在调查不同治疗方式、 精神情绪症状群等对肺癌患者认知功能的影响，为管理认知功能提供依据，从而提升肺癌患者的生存质量。

1 对象与方法

1.1 研究对象 便利选取2021 年10 月—2022 年8 月在某院肿瘤内科、呼吸科、胸外科就诊的肺癌患者。 根据横断面研究样本量计算公式n=1+m+m2（1/R2-1）[4]，自变量个数m=34（一般资料及疾病相关资料17 个，症状群包含7 个条目，血液相关指标10 个），α=0.05 时，ψ=1.96，预试验计算出复相关系数R=0.685。n=1+34+34×1.962（1/0.6852-1）=183。考虑10%的无效问卷， 最小的样本量为204 例。 本研究实际纳入390名肺癌患者。 纳入标准：（1）年龄≥18 岁；（2）经病理诊断为原发性肺癌；（3）意识清楚；（4）知情同意。排除标准：（1）发生脑转移；（2）有神经系统疾病病史；（3）有精神疾病史；（4）合并其他类型肿瘤或者重大疾病者；（5）采取保护性医疗者。 本研究通过医院伦理委员会批准（NFEC-2020-281）。

1.2 调查工具

1.2.1 一般资料调查表：由研究者编制，社会人口学资料包括年龄、性别、体质指数、文化程度、职业、休闲活动等。 根据Nucci[5]将肺癌患者的职业划分为不同等级。 疾病相关资料从患者病历中获取，包括肺癌病理分型、肿瘤分期等；据张彩婧[6]将休闲活动分为认知活动（读书、看报、打麻将、看电影等）、社交活动（旅行、参加社区活动等）及体力活动（跳舞、运动等）3 类，本研究设置了“您平时是否有进行以下3 类休闲活动的习惯”这一问题调查患者是否进行休闲活动。

1.2.2 癌症治疗功能评估-认知功能量表第3 版（Functional Assessment of Cancer Therapy-Cognitive Scale, FACT-Cog, Version 3） 该量表由Cheung 等[7]汉化，量表的Cronbach α 系数0.87～0.96，用于评估癌症患者自我报告的认知功能， 包括感知认知功能障碍、他人评价、感知认知能力和对生活质量的影响4 个维度，共37 个条目（4 个条目不计分，其他每个条目按0～4 分计分）。其中除感知认知能力外，其他维度需反向计分，得分越高提示患者认知功能越好。

1.2.3 营养风险评分表（NRS2002, Nutritional Risk Screening 2002 该评分表用于评估患者的营养状态，包括疾病严重程度、营养受损情况、年龄3 方面的评估。（1）疾病严重程度：一般恶性肿瘤、糖尿病等为1 分，中风、血液恶性肿瘤等为2 分，颅脑损伤、骨髓抑制等为3 分；（2）营养受损情况：正常营养状态为0 分，3 个月内体质量减轻＞5%为1 分，2 个月内体质量减轻＞5%为2 分，1 个月内体质量减轻＞5%或体质指数＜18.5 为3 分；（3）年龄：年龄≥70 岁为1分。 该评分表的得分范围为0～7 分，评分越高代表患者营养风险越高[8]。

1.2.4 中文版安德森症状量表(The Chinese Version of M.D.Anderson Symptom Inventory, MDASI-C) 该量表主要评估癌症患者24 h 内13 个症状的严重程度，每个条目采用0～10 分评分，分数越高表示症状越严重。 该量表Cronbach α 系数为0.82～0.94[9]。 课题组前期研究表明，癌症患者的疼痛、疲乏、睡眠不安、苦恼等症状构成其精神情绪症状群[10]，故本研究采用评估肺癌患者精神情绪症状群的7 个条目。 各条目相加总分为该症状群得分， 得分越高表示肺癌患者该症状群越严重。 症状群由2 个及以上的症状组成，若患者没有出现症状或只发生单个症状，则其精神情绪症状群得分计为0 分。

1.2.5 相关血液学指标： 通过患者病历收集其血液学指标。由于患者血液学指标易受当次治疗影响，故本研究收集患者被调查当次入院时且进行治疗前的结果，并据此计算可代表机体炎性状态的相关指标[11]：淋巴细胞-单核细胞比值 （Lymphocyte-to-monocyte ratio, LMR）、中性粒细胞-淋巴细胞比值（Neutrophilto-lymphocyte ratio, NLR）、 血小板-淋巴细胞比值（Platelet-to-lymphocyte Ratio, PLR）、预后营养指数（Prognostic nutritional index,PNI），PNI=淋巴细胞计数（109/L）×5+血清白蛋白（g/L）。

1.3 调查方法 在肺癌患者入院且开始此次治疗前，由3 名经过培训的人员介绍本研究的目的，获取患者知情同意。对于不便填写问卷者，由研究员询问患者后代为填写。最终共发放问卷398 例，有效回收390 份，有效回收率为98.0%。

1.4 统计学方法 数据经双人核对后录入， 采用SPSS 25.0 进行统计分析，采用多重插补法对缺失值进行填补。 计数资料采用例数和百分比进行统计描述，非正态分布的计量资料采用M（P25，P75）描述。采用Mann-Whitney U 检验和Kruskal Wallis H检验比较不同特征的肺癌患者认知功能得分，采用Spearman相关性分析探讨与肺癌患者认知功能相关的因素。将单因素分析中P＜0.1 的变量纳入多重线性回归方程，以免遗漏重要变量。由于回归方程的残差不服从正态分布，故采用R 语言“Hmisc”包和“RNOmni”包对其进行基于秩次的逆正态转换[12]（ranked-based Inverse Normal Transformation, INT），以转换后的认知功能得分为因变量进行多元线性回归分析， 探索肺癌患者认知功能的影响因素。 以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 肺癌患者认知功能得分情况 肺癌患者的年龄为59.00（53.00，66.00）岁，年龄范围为23～87岁。患者自我报告的认知功能得分为121.00（107.00，126.00）分，感知认知障碍得分为68.00（62.00，70.00）分，感知认知能力得分为23.00（18.00，25.00）分，他人评价得分为16.00（15.00，16.00）分，对生活质量的影响得分为16.00（13.00，16.00）分。

2.2 肺癌患者认知功能的单因素分析 不同文化程度、职业类型、确诊时间、家庭人均月收入、手术史、肿瘤分期、治疗方式、是否进行休闲活动的肺癌患者的认知功能总分组间差异有统计学意义（P＜0.05）。 性别、婚姻状况、吸烟史、饮酒史、医保类型、肺癌分型等组间比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

2.3 肺癌患者认知功能得分与其他项目的相关性

肺癌患者的认知功能得分与其年龄、营养风险评分、精神情绪症状群得分、症状群内症状、红细胞水平、血红蛋白等相关性显著（P＜0.05）。 见表2。

表2 肺癌患者认知功能得分与年龄、精神情绪症状群等项目的相关性（n=390）

2.4 肺癌患者认知功能的多元线性回归分析 以转换后的认知功能得分为因变量， 以单因素分析中P＜0.1的变量为自变量，进行多元线性回归分析（α入=0.05，α出=0.10）。 共线性诊断结果显示各变量方差膨胀因子取值为1.090～3.360，均＜5，说明变量间不存在共线性。 年龄、性别、精神情绪症状群、确诊时间、休闲活动、营养风险评分进入回归方程，共解释总变异的42.4%。 见表3。

表3 肺癌患者认知功能水平的多元线性回归分析（n=390）

3 讨论

3.1 肺癌患者认知功能较好 本研究中肺癌患者认知功能得分中位数较高，表明其认知功能较好。有学者将感知认知障碍维度得分＜54 分作为发生认知障碍的标准[13]。 据此标准，本研究中有12.1%的患者发生了认知障碍。Eggen 等[3]发现20%的肺癌患者发生了认知障碍（n=77），这可能是因为与其他研究相比，本研究的肺癌患者年龄较小有关。

3.2 肺癌患者自我报告的认知功能的影响因素

3.2.1 精神情绪症状群严重的肺癌患者认知功能更差 疼痛、疲乏、睡眠不安、苦恼、气短、昏昏欲睡、悲伤感这7 个症状常作为症状群集群出现， 构成了癌症患者的核心症状群[10]。 本研究发现，精神情绪症状群会影响肺癌患者的认知功能， 但其中具体的作用机制尚不明确。 慢性炎症是癌症相关认知障碍的重要机制之一，也是症状群发生的生物学基础[14]，故症状群和癌症相关认知障碍可能有相似的发生机制。未来可通过干预症状群，管理患者的认知功能。

3.2.2 确诊时间是肺癌患者认知功能的影响因素本研究表明，相对于尚未治疗的患者，确诊时间为≥1个月且＜3 个月及≥6 个月的患者认知功能较差。有学者发现肺癌患者在化疗1 个月后发生认知功能下降[15]，这与本研究结果部分一致。 这可能是因为本研究测量的是肺癌患者感知的认知功能，部分患者在接受治疗后的短期内察觉到自己的认知功能变化较为明显，治疗中期感知的认知功能变化相对不明显。 而随着治疗时间进一步延长，治疗的毒性积累可能会导致患者脑部结构发生器质性病变，认知功能发生进一步下降。但目前尚未见关于肺癌患者自我报告的认知功能变化轨迹的探索，关于确诊时间对肺癌患者认知功能的影响还尚不明确， 故未来需开展纵向研究，进一步验证本研究的结论。

3.2.3 进行休闲活动的肺癌患者认知功能更好 本研究表明， 平时进行休闲活动的肺癌患者认知功能更好。 既往研究仅调查了运动频次对肺癌患者认知功能的影响[16]，休闲活动不仅包括体力活动，还包括认知活动、社交活动。参与休闲活动可促使个体接触更复杂的环境，诱发神经和突触结构变化从而促进神经发生[17]，改善其认知功能。本研究发现，有41.0%的肺癌患者不进行休闲活动。 肺癌患者的体力活动减少可能是因疾病或手术等因素导致。 肺癌患者相较于其他癌症患者更易产生病耻感[18]，这会导致患者减少相关社交活动。 此外，癌症患者确诊后，可能产生焦虑、抑郁等不良情绪，使患者生活兴趣降低，从而降低了认知活动的参与度。 因此，医务人员和家属应鼓励其保持兴趣爱好，参与休闲活动，保护患者的认知功能。

3.2.4 营养风险高的肺癌患者认知功能差 肿瘤患者由于肿瘤增殖、手术等因素易发生营养不良。本研究显示， 营养风险评分越高的肺癌患者的认知功能越差。营养在大脑结构和功能中起着重要作用，营养摄入不足可能导致个体的突触功能障碍， 加速神经细胞凋亡，继而致使大脑皮质变薄，损害患者的认知功能[19]。 因此，在临床工作中应尽早对存在营养风险的肺癌患者进行干预，以保护患者的认知功能。

3.2.5 年龄大的肺癌患者认知功能差 本研究发现肺癌患者年龄越大，认知功能越差。这可能是因为患者随着年龄增加， 会出现线粒体活性降低、DNA 损伤等[20]，从而发生认知功能下降。

3.2.6 女性肺癌患者认知功能更差 本研究发现女性肺癌患者的认知功能较男性更差。目前关于肺癌患者的研究尚未发现性别是其认知功能的影响因素[3]。但关于青年癌症患者的研究与本研究结果一致， 这可能是女性患者的大脑代谢受到雌激素的影响有关[21]。

3.2.7 治疗方式与肺癌患者认知功能的关系 随着靶向治疗和免疫治疗的兴起， 临床上癌症患者采取的治疗方案复杂，目前关于癌症患者认知功能的研究集中于化疗患者，许多学者认为化疗是导致癌症患者认知功能下降的重要因素。但未治疗的患者、采用其他治疗方案的患者也会发生认知功能的变化[22]。 故本研究纳入了采取靶向治疗、免疫治疗、两者联合治疗、尚未治疗肺癌患者。结果显示治疗方式不是肺癌患者认知功能的影响因素。 因此，未来研究者不应该只关注化疗患者， 也应关注采取其他治疗方案的肺癌患者，以全面了解和管理肺癌患者人群的认知功能。

3.3 本研究的局限性及进一步研究方向 本研究为横断面研究，不能推断出因果关系。未来可开展队列研究及纵向研究， 验证本研究中影响因素是否可作为肺癌患者认知功能的预测指标。

[致谢] 非常感谢南方医科大学公共卫生学院生物统计学系周基元老师对本文统计学方法的指导！