《金匮要略》中鳖甲煎丸在肝脏疾病中的研究*

黄志恒

(河南省中西医结合医院药学部，河南 郑州 450004)

鳖甲煎丸出自《金匮要略·疟病脉证并治第四》，药味多达 23 味，但其方药多而不乱，疗效确切，并已经成功地研制出了中成药，广泛用于治疗肝纤维化、肝硬化、非酒精性脂肪肝、肝血管瘤、高脂血症。国内外学者已对鳖甲煎丸展开了诸多研究，包括对其方证的探析[1]、临床经验[2]、组方思路的演变[3]、大量的临床研究和药理实验研究[4-6]。笔者通过综述鳖甲煎丸的临床报道和文献研究，探讨鳖甲煎丸的发展、方义、药理研究及在肝脏疾病中的治疗进展。在进一步丰富鳖甲煎丸科学内涵、拓展研究的广度与深度、梳理研发思路、“尊古而不泥古”的前提下，为当下经典名方的开发和利用提供思路。

1 肝病的中医病因病机

1.1 中医学对肝脏的认识

肝位于腹部，横额之下，右胁偏左。中医学认为，肝脏五行属木，居于下焦，主疏泄、藏血、生血，对全身气血疏通和条达具有重要作用。《读医随笔》中曾对肝脏的生理作用有“凡脏腑十二经之气化，皆必藉肝胆之气化以鼓舞之，始能调畅而不病”的记载，指出肝之疏泄功能正常有利于全身气机及气血经络的通畅，进而脏腑功能活动正常且协调。除疏泄功能外，肝脏还是人体储存血液、生新血的场所，保持机体恒定血量濡养各个脏器组织，同时与脏腑阳气共同维持机体阴阳平衡，输布气血，故有“血海”之称[7-8]。

1.2 肝脏疾病的临床症状和体征

肝主疏泄，《血证论》中曾有“肝属木，木气冲和调达，不致遏郁，则血脉得畅”的记载。当内因或外因作用于人体时，可引起肝脏疏泄功能失司，肝气郁结，导致气血运行不畅，表现为嗳气、胀满、胁痛等症状。清代医家李冠仙在《知医必辨》中记载：“肝气一动，即乘脾土，作痛作胀，甚则作泻，又或上犯胃土，气逆作呕，两胁痛胀。”记录了肝气升发不足、郁结不疏导致的胸胁胀满、疼痛、嗳气脘痞、呕吐恶心等肝胃不和的症状[9]。肝脏是藏血生血的场所，肝藏血功能异常则机体供血不足，器官组织失于濡养，如：肝开窍于目，肝目失养可导致视物模糊、双目干涩、流泪，筋脉失养可导致肢体痉挛麻木、筋脉拘急等。《素问·举痛论篇》曰：“怒则气逆，甚则呕血及飧泄，故气上矣。”是指情绪愤怒可导致肝气上逆，血随气行，故气血共逆，导致呕血，甚至肝气乘脾，发生飧泄。《脏气法时论》指出肝脏疾病可引起胸胁疼痛、双目视力减退。因此，当肝发生病变可表现为生气易怒、呕血、胸胁疼痛、视物不清、肢体拘挛等症状[10]。

2 鳖甲煎丸

2.1 鳖甲煎丸的古代文献记载

鳖甲煎丸最早出自《金匮要略·疟病脉证并治第四》，文中记载：“病疟，以月一日发，当以十五日愈；设不差，当月尽解；如其不差，当云何？师曰：此结为癥瘕……急治之，宜鳖甲煎丸。”中医学认为，五日为一候，三候为一气，十五天气更，罹患疟疾15 d后应当好转，若病未除则再候15 d，以1个月为期，应当尽好。病情迁延不愈则为胁下癥瘕，应尽快采用鳖甲煎丸治疗[11]。在《金匮要略》中，鳖甲煎丸原方记载：“鳖甲(炙)十一分，乌扇三分，黄芩三分，柴胡三分，鼠妇(熬)三分，干姜三分，大黄三分，芍药三分，桂枝三分，葶苈(熬)一分，石苇(去毛)三分，厚朴三分，牡丹(去心)五分，瞿麦二分，紫威三分，阿胶三分，半夏一分，人参一分，虫(熬)五分，蜂窠(炙)四分，赤硝十二分，蜣螂(熬)六分，桃仁二分。”详细记录了鳖甲煎丸的组方配伍、炮制方法、用法用量等信息，是癥瘕疟母疾病最早的治疗经验记载，为后续治疗该病提供了医学参考价值。

西晋医家王叔和在前人著作《黄帝内经》《难经》《伤寒杂病论》等基础上编著的《脉经》中又对鳖甲煎丸进行了概述，提到了“疟病结为癥瘕，名为疟母，鳖甲煎丸主之”，明确了鳖甲煎丸对于“疟母”的治疗价值。孙思邈所著的《备急千金要方》也提到了“疟母”，他在原方的基础上进行加减化裁，根据自身诊治经验做出组方调整。唐代医家王焘在《外台秘要》中也提到了鳖甲煎丸对于癥瘕疟母疾病的治疗，是在《备急千金要方》中记载的鳖甲煎丸的基础上进行化裁，其中主方、主治均沿用了张仲景方，但将方名改成了大鳖甲方。由此可见，鳖甲煎丸在各中医古籍、医案记录中均有记载，也是治疗癥瘕疟母疾病的经典方剂[12-14]。

2.2 鳖甲煎丸方药释义

癥瘕之病，成因疟疾之邪居于少阳肝胆脏腑，巢元方曾提到“癥瘕者，皆由寒热不调，饮食不化，与脏气相搏结所生也”，邪气入里，正气不能驱邪，以致正邪相搏，日久正气衰退，气血运行不畅，寒热痰湿之邪伏于经络，聚而为痰，留于胁下。因此，肝脏之病为气滞血凝之病，可用活血软坚、化瘀消癥之法进行治疗。鳖甲煎丸以扶正行气、化痰散瘀为治疗要义，方中核心药物共23味，分别为鳖甲、大黄、赤硝、虫、蜣螂、鼠妇、蜂窠、阿胶、牡丹皮、桃仁、凌霄花、黄芩、人参、干姜、桂枝、厚朴、白芍、射干、柴胡、葶苈子、半夏、瞿麦、石韦。方中鳖甲软坚散结，除邪养正，活血化瘀；大黄攻积去瘀；柴胡、黄芩、半夏取自小柴胡汤，有和解少阳、条达肝气之功效；赤硝、虫、蜣螂、鼠妇、蜂窠、牡丹皮破血化瘀、祛陈逐新；阿胶、桃仁、人参补血养血、扶正益气，使全方攻邪而不伤正；半夏、厚朴行气散结、降逆止呕；干姜、桂枝调和寒热、温中通阳；葶苈、瞿麦、石韦、射干清热解毒、利尿通淋。全方重用鳖甲以化瘀散结，佐以行气活血、益气扶正、祛湿利尿之药，攻补兼施，寒温并用，最终发挥驱邪散瘀的功效[15-17]。

2.3 鳖甲煎丸主药和单药的药理作用

2.3.1 鳖 甲

李信梅等[18]分别运用食用鳖甲和炮制鳖甲治疗肝纤维化大鼠模型，观察肝组织学染色情况并测定肝脏羟脯氨酸水平后，发现中药炮制鳖甲的抗肝纤维化作用优于食用鳖甲。王英凯等[19]研究表明，采用鳖甲复方制剂干预的肝纤维化大鼠透明质酸(HA)及层粘连蛋白(LN)等肝纤维化指标水平低于秋水仙碱干预模型组。

2.3.2 阿 胶

阿胶中含有大量骨胶原，其水解后产生的蛋白质、明胶等成分对于血液造血系统、补钙及免疫系统均有较好疗效。李晓等[20]研究报道，对环磷酰胺诱导的免疫功能低下小鼠使用阿胶后，发现小鼠脾脏和胸腺指数均有显著升高，同时血清肿瘤坏死因子(TNF)-α和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子表达水平降低，具有显著的免疫保护作用。恰木斯亚·吐尔逊哈里等[21]研究报道，阿胶有助于促进缺铁性贫血大鼠血红蛋白及血清铁含量升高，同时二价金属转运蛋白和膜铁转运蛋白含量也相应升高，具有较好的补血作用。

2.3.3 人 参

人参中的皂苷类活性成分对人体调节免疫和抗氧化、神经保护等具有显著疗效。郑厚胜等[22]研究表明，对环磷酰胺建立的免疫低下小鼠模型使用人参皂苷Rg3干预后，小鼠迟发型变态反应、脾淋巴细胞增殖活性及碳清除能力均显著升高，有助于改善小鼠免疫功能。

2.3.4 半 夏

杨坤宝等[23]研究报道，生川乌可损伤大鼠肝超微结构。半夏与生川乌的配比有助于减轻肝细胞及线粒体的肿胀，增加粗面内质网，降低溶酶体活性，具有保肝作用。

2.3.5 凌霄花

金晓琴等[24]研究表明，凌霄花中具有黄酮类、生物碱类及环烯醚萜苷类化学物质，具有抗菌、抗炎作用。方晓艳等[25]报道凌霄花含有的凌霄花总黄酮能明显降低白细胞介素(IL)-6、IL-1β的水平，发挥抑制炎症反应的作用。

3 鳖甲煎丸在肝病中的临床运用

3.1 肝硬化

肝硬化是由于酒精、病毒、药物等引起肝细胞病变坏死后，因肝细胞又再生导致的肝脏纤维组织增生表现出的不可逆肝脏结构变化疾病，是慢性肝病发展的一个特殊阶段，病理表现为肝脏弥漫性纤维化。随着病情发展可诱发肝性脑病、上消化道出血、肝癌、腹水及肝肾综合征等并发症。中医学对肝硬化并无明确记载和提及，但肝硬化的临床体征与中医学“胁痛”“癥瘕”描述类似。中医学认为，肝硬化的基本病机在于气滞血瘀引起的痰瘀互结，肝气郁结而血停成瘀，肝病传脾，而脾喜燥恶湿，血瘀湿热阻滞气机，湿邪伤脾而影响津液分布，促进瘀血形成。水湿停聚腹中，长久则正虚瘀结，成肝硬化，治疗原则以活血化瘀为主，兼以行气扶正。梁亚梅等[26]采用鳖甲煎丸联合抗病毒药对乙型肝炎肝硬化患者进行治疗，发现鳖甲煎丸有助于肝纤维化指标中Ⅲ型前胶原(PCⅢ)、Ⅳ型胶原蛋白(Ⅳ-C)、LN、HA水平降低，同时乙型肝炎病毒脱氧核糖核酸(HBV-DNA)转阴率升高，改善病情。胡卫敏等[27]在规范抗病毒治疗的基础上联合鳖甲煎丸治疗慢性乙型肝炎早期肝硬化患者，发现鳖甲煎丸有助于降低TNF-α、IL-6等炎症因子表达水平，并改善谷丙转氨酶、白蛋白、总胆红素等肝功能指标，同时肝纤维化水平降低，有确切的治疗效果。李瑶等[28]采用meta分析发现，单用恩替卡韦相比，鳖甲煎丸联合治疗乙型肝炎肝硬化疗效较好，可显著改善乙型肝炎肝硬化患者血清肝功能、降低肝纤维化四项水平，且无显著不良反应。此外，有学者的研究均支持了鳖甲煎丸对于肝硬化疗效确切的结论[29-30]。

3.2 肝纤维化

肝纤维化是由多种致病因素导致肝脏发生慢性、进行性、弥漫性损伤的病理过程，甚至可发展至肝癌。在肝纤维化的发病过程中激活肝星状细胞，并促进合成分泌细胞外基质，同时降解量降低、胶原含量上升是发病的基础途径。过度的胶原沉积导致肝窦狭窄，血流速度变慢，肝供血不足而导致大量干细胞坏死，肝内纤维组织弥漫性增生，破坏肝小叶的正常生理结构而引发一系列临床症状[31]。根据肝纤维化的临床症状，一般对应胸胁胀痛、黄疸、胁下积块等，属中医学“癥积”“胁痛”范畴。中医学认为，病邪侵袭人体，加之酗酒、内伤忧怒等因素导致肝脏受伤，日久肝、脾、肾功能失调，气血津液搏结，阻滞经脉，阳气不通，津液难以输布，凝结为痰湿瘀血，瘀阻于肝络，治疗时以软坚散癥、行气活血为主。张冬[32]采用鳖甲煎丸辅助治疗乙型肝炎肝纤维化，发现患者右肝斜径、门静脉直径、脾肿指数均显著降低，同时HA、LN、PCⅢ、Ⅳ-C等肝纤维化指标也明显降低，可有效改善患者肝纤维化程度，利于病情转归。黄平等[33]在研究替诺福韦酯联合鳖甲煎丸对慢性乙型肝炎肝纤维化患者的研究中发现，鳖甲煎丸有助于HBV-DNA快速转阴，同时降低肝脏硬度值，有效减轻肝纤维化程度。孟晨鑫等[34]采用注射用重组人干扰素α2b与鳖甲煎丸联合治疗慢性乙型肝炎肝纤维化患者，发现鳖甲煎丸联用组HBsAg、HBeAg、HBV-DNA转阴率分别为69.09%、43.64%、85.45%，显著高于对照组的41.82%、20.00%、60.00%，同时门静脉内径和脾脏厚度均显著降低，T淋巴细胞分布中CD4+/CD8+、自然杀伤细胞(NK)升高，具有一定的细胞免疫改善作用和良好的抗肝纤维化作用。段文彪等[35]采用鳖甲煎丸治疗肝硬化大鼠模型，仅见大鼠少量纤维组织增生，肝小叶结构完整，肝小叶结构破坏得到不同程度修复，小叶间隙缩窄，肝细胞排列规整，未见明显脂肪变性；同时谷草转氨酶、谷丙转氨酶、总胆红素、转化生长因子-β1、结缔组织生长因子显著降低，改善肝纤维化。

3.3 肝 癌

肝细胞癌是我国常见的恶性肿瘤之一，可根据胁下痞块、胁痛等症状将其归属于中医学“肝积”范畴。中医学认为，“见肝之病，知肝传脾”，脾失健运则气血生化无源，水湿无以输布凝聚为痰，耗伤津液，痰浊互生，阻滞经络，结为癌毒[36]，多以扶正益气、解毒散结之法进行治疗。钟晓丹等[37]采用Hep G2细胞为研究对象，分别运用不同剂量的鳖甲煎丸干预后发现鳖甲煎丸中剂量组钙黏蛋白E表达升高，而磷酸化p65蛋白、神经钙黏附蛋白、波形蛋白表达降低，可能通过抑制核转录因子-κB(NF-κB)信号通路来抑制TGF-β1诱导Hep G2细胞的上皮间质转化进程、增殖和迁移，从而发挥抗肝癌作用。陈炜聪等[38]对肝癌前病变模型大鼠鳖甲煎丸药液灌胃后，大鼠肝脏重量、肝脏体质量比下降，且肝脏表面结节数量及结节最大直径明显降低，同时IL-6、磷酸化信号转导和转录激活因子3(p-STAT3蛋白)相对表达量降低，推测鳖甲煎丸的抑制肝癌癌前病变发生发展的机制可能是通过降低炎症因子表达，以及抑制IL-6/STAT3通路的激活完成的。陈炜聪等[39]研究发现，鳖甲煎丸的干预可使肝癌大鼠磷酸化白细胞抑制因子2蛋白表达水平和TGF-β1 mRNA转录及蛋白表达水平下降，推测可能通过减少肝癌组织中TGF-β1的表达水平，并抑制由TGF-β/Smad通路激活介导的肝癌细胞上皮间质转化，从而发挥抗肝癌细胞转移的作用。两例实验提示了鳖甲煎丸的抗肝癌效应可能具有多靶点的疗效机制，对于肝癌疾病的治疗有研究前景。

3.4 非酒精性脂肪性肝病

非酒精性脂肪性肝病是常见的肝脏疾病，是指排除酗酒和其他慢性肝脏疾病引起的肝脏脂肪变性疾病，患者通常伴有胰岛素抵抗情况，因此，发病因素与肥胖、血糖水平异常、血脂水平紊乱有关。正常生理情况下，脂质储存于脂肪组织而肝脏非常规脂肪沉积部位，血脂和血糖的代谢失常导致了肝脏脂肪异位沉积，引发非酒精性脂肪性肝病[40]。中医学无该病的对应病名，但其发病过程与“肝积”“肝癖”类似。中医学认为，脾虚可致运化失司，肝郁可致疏泄失常，脾虚不运、肝郁不疏，导致津液代谢失调，津液留置而无法排出体外，引起水饮、痰浊化生，浊、痰、瘀等病理产物搏结与肝体，导致发病。姜挺等[41]采用护肝联合鳖甲煎丸治疗263例非酒精性脂肪性肝病患者，评估患者肝脏生化、血脂、肝纤维化指标及肝脏硬度情况，得出结论鳖甲煎丸有助于降低以上各项指标。

4 小 结

鳖甲煎丸治疗的肝脏疾病包括肝硬化、肝纤维化、脂肪型肝炎及肝癌等，其疗效机制与抗纤维化和调节免疫功能有关，取得了中医药对于肝脏疾病治疗的重大突破。但就目前而言，临床运用并不广泛，研究方向大多集中在肝纤维化和肝硬化相关，而鳖甲煎丸疗效潜力巨大，药物作用靶点较多，今后的研究可通过更多的动物实验和临床试验为肝脏疾病的治疗乃至其他疾病提供一定的临床证据，从而促进西医学与中医学的有效结合。