硼替佐米联合环磷酰胺对多发性骨髓瘤患者免疫因子、免疫细胞水平的影响

高红秀

（河南省驻马店市中心医院，河南 驻马店 463000）

多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是一种恶性浆细胞病，病因目前尚不明确，多认为与电离辐射、免疫疾病、病毒感染等因素有关。MM多见于老年群体，且随着我国人口老龄化的加重，发病率逐年增加，约占恶性造血系统疾病总数的15%左右，迫切需要明确该病的病因，对症治疗[1]。作为全球第一个被批准上市的蛋白酶体抑制剂，硼替佐米是治疗MM的首选药物，亦是当前临床公认的能有效延长患者生命周期的方法。环磷酰胺在MM患者中的应用已得到认可，且有相关文献证实，该药的近期疗效较佳[2]，但对于具体治疗机制的研究却鲜有报道。本研究采用联合用药方案治疗MM，探讨该方案的疗效及对患者免疫抑制因子、免疫细胞水平的影响，旨在为临床治疗提供理论依据：

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2016年5月—2017年12月我院收治的MM患者76例，纳入标准：①临床诊断符合《中国医师协会血液科医师分会·中国多发性骨髓瘤诊治指南（2015年修订）》中MM的诊断标准[3]；②卡氏评分＞70分；③预计生存期1个月以上；④患者及家属自愿参与本研究。排除标准：①合并严重肝肾功能、凝血功能障碍者；②合并严重免疫系统疾病或感染者；③对本研究所用药物过敏或不耐受者；④合并糖尿病、肾功能损伤、肾炎等肾功能相关疾病或肾功能不全者。本研究经我院伦理委员会批准。将所有纳入对象按照随机数字表法分为对照组和研究组，各38例。研究组男16例，女22例；年龄45～81岁，平均年龄（67.09±7.37）岁；病情分期：Ⅰ期7例，Ⅱ期14例，Ⅲ期17例。对照组男17例，女21例；年龄46～82岁，平均年龄（67.14±7.52）岁；病情分期：Ⅰ期8例，Ⅱ期15例，Ⅲ期15例。两组一般资料比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

两组均给予利尿等常规治疗，并于第1，4，8，11 d快速静注或皮下注射硼替佐米（西安杨森制药有限公司，国药准字：J20160071，规格：3.5 mg/瓶）1.75 mg，第1，2，4，5，8，9，11，12 d静注地塞米松（上海北杰集团关东药业有限公司，国药准字：H22022648，规格：1 ml∶5 mg*10支）40 mg(＞75岁者减至20 mg)。在此基础上，对照组给予沙利度胺（常州制药厂有限公司，国药准字：H32026128，规格：50 mg*20片/盒）75～150 mg/d，po。研究组第1～4 d、第8～11 d静注环磷酰胺（通化茂祥制药有限公司，国药准字：H22022234，0.2 g/支）0.2 g。两组均以21 d为1个疗程，治疗3个疗程以上。于第8 d常规口服伐昔洛韦（湖北省益康制药厂，国药准字：H20083699，规格：0.15 g*6片*2板/盒），直至疗程结束。

1.3 观察指标及疗效标准

①参考相关文献报道以临床改善症状及依据《血液病诊断及治疗标准》评价治疗效果作为疗效评估标准[4]：分为完全缓解（CR）：临床症状完全消失，骨髓中浆细胞＜5%；部分缓解（PR）；临床症状改善，血清M蛋白降低≥50%；疾病稳定（NC）：临床症状明显好转，血清M蛋白降低≥25%；进展（PD)：临床症状无变化，血清M蛋白降低＜25%。

临床有效率=（CR+PR）/总例数×100%。

②两组患者均于治疗前后采集静脉血5 mL，以3000 r/min离心6 min，分离血清，检查并比较血清中转化生长因子（TGF）-β、白细胞介素（IL）-6、IL-17，采用双抗夹心酶联免疫法检测试剂盒（上海恒远生物科技有限公司）。采用贝克曼CytoFLEX流式细胞仪检测血清中CD4＋、CD8＋水平，并计算CD4＋/CD8＋比值。

③于治疗开始后对患者进行12个月随访，观察不良反应发生情况。

1.4 统计学方法

采用SPSS 22.0软件分析数据，计量资料以“±s”表示，采用t检验；计数资料以百分数（%）表示，采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较

研究组临床有效率高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 两组临床疗效比较

2.2 两组免疫因子比较

治疗前，两组TGF-β、IL-6、IL-17比较差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组TGF-β、IL-6、IL-17均下降，且研究组低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.01）。见表2。

表2 两组免疫因子比较

2.3 两组免疫细胞比较

治疗前，两组CD4＋、CD8＋、CD4+/CD8+比较差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，研究组CD4＋、CD4+/CD8+均较治疗前增加，且研究组高于对照组，CD8+均较治疗前降低，且研究组低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

2.4 两组不良反应比较

两组乏力、恶心腹胀、白细胞减少、血小板减少发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表4。

表4 两组不良反应比较

3 讨论

目前临床上尚缺乏治疗MM的有效手段，主要治疗方式仍以药物或药物辅助化疗为主[5]。进入新药时代后，无论是初治或复发难治MM，硼替佐米治疗极大延长了患者的生存期，该药的具体作用机制包括[6]：①结合泛素蛋白酶体系统位点，进而降低其活性；②降低癌细胞DNA修复能力，降低其耐药性；③抑制细胞凋亡蛋白及细胞周期调控蛋白降解，调节正常细胞周期；④减少IL-6等合成及分泌，调节机体内环境，抑制肿瘤生长；⑤促进集体p53基因表达，降低NF-kb活性，加快肿瘤细胞凋亡。虽然硼替佐米疗效显著，但绝大多数患者在经过一段平台期后复发，预后不佳，因此需要联合其它药物治疗。环磷酰胺为功能烷化剂及细胞周期非特异性药物，不仅可提高对MM细胞的杀伤率，降低瘤负荷，亦能够抑制特异性抗原刺激淋巴细胞的母细胞转化和补体活性，打破体内的免疫抑制环境，逆转免疫耐受或免疫低下的状态[7]。环磷酰胺在国外被推荐与硼替佐米联合应用治疗MM，可提升疗效。本研究结果显示，研究组临床有效率高于对照组（P＜0.05），且未增加不良反应，证实硼替佐米联合环磷酰胺治疗MM的优越性，这一研究结果与前人的结论[8]是一致的。

免疫抑制因子表达水平与MM病情的发展有很密切关系[9]。TGF-β是由癌细胞和调节性T细胞联合分泌的免疫抑制因子，在抗肿瘤免疫方面起重要作用。IL-6属于调节免疫活性的细胞因子，主要由骨髓基质细胞分泌，可有效促使T细胞及活化B细胞的增殖，同时分泌抗体，刺激炎症因子、趋化因子和造血因子产生，从而引发促炎症反应功能。IL-17由Th17 细胞分泌，具有很强的致炎性，能通过受体对基质细胞的黏附来促进瘤细胞生长，故血清IL-17水平能够反映肿瘤对免疫应答的抑制程度。本研究结果显示，治疗后研究组TGF-β、IL-6、IL-17均明显低于对照组，提示硼替佐米联合环磷酰胺治疗在抑制肿瘤生长方面的效果更明显。既往研究表明[10]，在肿瘤发生、发展过程中，机体细胞免疫功能起着重要作用，故而监测患者细胞免疫功能可在一定程度上反映病情转归情况。本研究中，治疗后观察组CD4＋、CD4+/CD8+均明显高于对照组，CD8＋明显低于对照组，证实该治疗方案可改善患者细胞免疫功能。

综上所述，硼替佐米联合环磷酰胺治疗MM的疗效显著，且安全性好。但本研究亦存在不足之处，即受时间和人力的限制，所纳入样本有限，需进一步扩大样本，探索加用环磷酰胺对于MM的最终实效性。