Graves病口服抗甲状腺药物减药剂量方案治疗效果比较

刘丹，石小霞，柳德学，2，郑月月 ，李瑞阁 ，郭威

（1.南阳医学高等专科学校第一附属医院内分泌科，河南 南阳 473058；2.河南省桐柏县中心医院内分泌科，河南 南阳 472001；3.南阳理工学院，河南 南阳 473000）

Graves病（GD）是临床常见的内分泌疾病，近年来发病率逐渐攀升，口服抗甲状腺药物（ATD）是目前治疗该疾病的有效方法[1]。丙硫氧嘧啶（PTU）为常用的ATD药物[2]，在疾病的初治期有应用规范，但在减药期及维持期尚无规范方案。本研究通过前瞻性、多中心随机对照研究，探讨PTU治疗GD减药期剂量调整方案，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

全部研究对象为2000年1月—2012年5月在南阳医学高等专科学校第一附属医院、南阳市中心医院及南阳理工学院3个研究中心初次确诊的GD患者。纳入标准：①符合美国甲状腺学会（ATA）标准[2]；②患者及家属签署知情同意书。排除标准：①未完成研究者；②合并糖尿病、血液系统疾病、心肝肾等严重疾患者。项目获南阳医专伦理委员会批准（宛医专：2012026）。研究对象共720例，女528例，男192例，年龄18～74岁，平均年龄（44.56±24.61）岁，病程0.1～2年。按照随机配对原则（性别相同、年龄差小于5岁、病程差小于1年，每4例为1个配对单元）分配入A、B、C、D组，各180例。各组年龄、性别等一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。见表1。

表1 各组一般情况比较

1.2 研究方法

四组均口服PTU（上海朝晖，国药准字：H31021082）。治疗期：每日5 mg/kg，分3次口服；减量期以临床症状、体征缓解，促甲状腺激素（TSH）正常，各组分别给予下述方案：A、B、C、D组每2周减量1次，每次减少1/6，1/8，1/10，1/12。出现TSH异常波动，则给予相应的PTU加量或减量。当PTU减少至每日25 mg时，维持6月至TSH，T3、T4正常时停用。停药后3月内出现TSH高或低，给予相应处理；TSH正常，为痊愈。治疗结束3年为临床观察终止点，出现TSH升高，视为甲亢复发；出现TSH降低，视为发生甲状腺功能减退。

1.3 观察指标

比较两组有效率、甲状腺功能亢进复发率、甲状腺功能减退发生率、疗程及副作用。疗效评价标准：有效为临床症状缓解，甲状腺功能正常，临床观察终止点无甲亢复发，无甲状腺功能减 退发生。

有效率=有效例数/各组样本量×100%。

1.4 统计学分析

2 结果

2.1 疗效比较

四组有效率以LSD方法进行两两比较，结果为D＞C＞B＞A组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 四组有效率比较

2.2 甲状腺功能亢进复发率比较

A、B、C、D四组甲亢复发率分别为32.78%、31.11%、28.33%及26.11%，整体均方205.6，F值2.7，四组比较差异无统计学意义（P=0.16）。见表3。

表3 四组甲状腺功能亢进复发率比较

2.3 甲状腺功能减退复发率

四组甲减发生率组间两两比较结果为D＜C＜B＜A，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表4。

表4 四组甲状腺功能减退发生率比较

2.4 各组疗程比较

四组疗程两两比较，结果A＞B＞C＞D组，差异有统计学意义（P＜00.05）。见表5。

表5 四组疗程比较

2.5 副作用比较

四组均有副作用发生，主要表现为白细胞下降、肝功能损伤及胃肠道反应。A、B、C、D各组发生率分别为20.56%、20.00%、18.33%及17.78%，均方5.3，χ2值0.8，各组间比较差异无统计学意义（P=0.05）。见表6。

表6 四组副作用发生率比较

3 讨论

G D为临床常见病，目前治疗方法主要有外科手术治疗、I131治疗以及口服抗甲状腺药物（ATD）治疗[3]。ATD治疗安全性较高，不会造成永久性甲减，相对于I131、手术治疗过程中对甲状腺滤泡破坏的不可修复特性，ATD治疗具有独特的优势，我国以口服PTU或甲硫氧嘧啶[3-5]为主要治疗方法。

在药物治疗的初期，目前治疗方案较为统一[6]。但对于甲亢治疗减药期及维持期，多长时间减少用药量，每次减多少合理，持续减少药量会出现什么问题，临床尚缺少循证医学证据支持。本研究对GD患者进行了前瞻性、多中心随机实验研究，从有效率、复发率、甲减及副作用发生率及疗程等方面，研究ATD药物治疗减量期剂量，研究方法及内容创新，国内尚未见报道。

通过比较减量期减药剂量多种治疗方案，结果显示D组有效率高于其他三组，复发率与A、C、B三组比较差异无统计学意义。因此，使用D组每次减量1/12的治疗方案，临床治疗效果最好。在甲亢治疗过程中部分患者会出现甲状腺功能减低。治疗早期，甲状腺功能减低发生时提示要及时减药。该研究中D组的甲减发生率为8.8%，低于A、C、B三组。此外，ATD治疗时引起的副作用主要有粒细胞减少和肝功能损害。ATD引起的粒细胞缺乏常起病突然，即使规律的检测血白细胞水平也不能保证及时发现，而严重的肝功能损害甚至可造成患者死亡，应给予足够的重视，并密切关注患者用药后的临床表现，若出现发热、咽痛、空腔溃疡时，应及时检查白细胞水平。临床治疗过程中，部分患者TSH出现异常波动，需给予相应的PTU加量或减量。因此，每次减量1/12的方案，临床治疗效果较好，甲状腺功能减退及副作用发生率较低，疗程均值为369.9天，明显低于临床常用方案的2～3年。

综上所述，PTU每2周减量1次，每次减量1/12最合理。