丙种球蛋白联合干扰素治疗重症手足口病并病毒性脑炎患儿的疗效

郭玥馨，张会春，耿香菊，吕楠

（1．郑州大学附属洛阳中心医院儿科，河南 洛阳 471000；2. 河南省儿童医院康复医学科，河南郑州 450000）

手足口病作为幼儿时期高发的一种急性出疹性传染疾病，主要以口腔、手足以及臀部出现疱疹为临床表现，部分患儿还伴有发热、精神萎靡等症状，在夏秋季尤为常见[1]。手足口病病情轻重不一，多数患儿病情较轻，经综合治疗后可在1周左右痊愈，但部分患儿综合治疗的疗效较差，病情加剧，还合并多种严重并发症（以病毒性脑炎居多）[2]。有学者报道，在常规治疗基础上联合大剂量丙种球蛋白冲击治疗重症手足口病合并病毒性脑炎可有效提高临床效果[3]。我院于2012年3月—2017年1月对重症手足口病合并病毒性脑炎患儿进行大剂量丙种球蛋白联合干扰素治疗，以探讨该疗法的效果及对患儿免疫系统及S100B、神经元特异性烯醇化酶（NSE）水平的影响。现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

择取2012年3月—2017年1月我院住院部纳入的68例重症手足口病合并病毒性脑炎患儿为研究对象，入组标准：①符合《手足口病诊疗指南》（2010年）中的诊断标准[4]，并经实验室检查确诊；②依从性佳，能够配合治疗；③意识状态可，可沟通；④对所用药物和方法无禁忌症；⑤患者家属均知情同意。排除标准：①伴有心脑血管疾病者；②存在自身免疫性疾病者；③心、肝、肾等功能障碍者；④存在恶性肿瘤者；⑤中途退出研究者；⑥血液系统异常者；⑦合并神经系统严重疾病者。本研究拟采取的方法以及过程均经我院医学伦理委员会的审批及同意。依据随机数字表法将患儿分为观察组和对照组，各34例。观察组男19例，女15例；年龄3～13岁，平均年龄（6.22±2.06）岁；病程 1～ 7 d，平均病程（3.81±1.21）d；平均体温（38.2±1.3）℃。对照组男18例，女16例；年龄3～12岁，平均年龄（6.18±2.05）岁；病程1～6 d，平均病程（3.79±1.20）d；平均体温（38.3±1.2）℃。两组患者基线资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

两组均给予纠正水电解质紊乱、营养支持、抗病毒、抗感染、降颅内压等常规治疗方案。对照组患儿在此基础上加用注射用重组人干扰素α-1b（北京三元基因药业股份有限公司，国药准字：S19990034）20 μg与0.9%氯化钠注射液混合，静滴，bid，连续用药7 d。观察组患儿在对照组基础上联合大剂量丙种球蛋白（山西康宝生物制品股份有限公司，国药准字：S19994004），1 g/（kg·d），静脉注射，连续用药2 d。

1.3 观察指标及疗效评价标准

①记录并比较两组临床症状恢复时间；②采集两组患儿治疗前后晨起空腹静脉血，经3500 r/min离心分离取上清液，并保存标本待测。免疫系统检测：采用流式细胞仪检测两组患儿T淋巴细胞亚群，包括CD3+、CD4+、CD8+。S100B和NSE检测：采用酶联免疫吸附法分别测定两组患儿治疗前后血清和脑脊液中S100B和NSE水平。

1.4 统计学处理

使用SPSS 19.0软件统计分析研究数据，计量资料以“±s”表示，采用t检验；计数资料以百分数（%）表示，采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床症状恢复时间比较

观察组体温恢复正常时间、皮疹消退时间、精神状态好转时间及恶心呕吐缓解时间均较对照组短，差异有统计学意义（P＜0.01）。见表1。

表1 两组临床症状恢复时间比较

2.2 两组治疗前后T淋巴细胞亚群水平比较

治疗前两组T淋巴细胞亚群水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，观察组CD3+、CD4+水平均高于对照组，CD8+水平低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.01）。见表2。

表2 两组治疗前后T淋巴细胞亚群水平比较

2.3 两组治疗前后血清S100B和NSE水平比较

治疗前两组血清S100B和NSE水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，观察组血清S100B和NSE水平低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05或P＜0.01）。见表3。

表3 两组治疗前后血清S100B和NSE水平比较

2.4 两组治疗前后脑脊液S100B和NSE水平比较

治疗前两组脑脊液S100B和NSE水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，观察组脑脊液S100B和NSE水平低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.01）。见表4。

表4 两组治疗前后脑脊液S100B和NSE水平比较

3 讨论

目前，临床治疗重症手足口病合并病毒性脑炎多给予对症治疗，且有学者报道，在常规治疗的基础上给予干扰素联合大剂量丙种球蛋白能明显缓解患儿临床症状，效果确切[5]。

干扰素属于广谱抗病毒制剂，不能直接将病毒杀伤或抑制，而是通过细胞表面受体作用，促进细胞释放抗病毒蛋白；还可增强T淋巴细胞的活力，增强巨噬细胞的吞噬功能，对机体免疫系统的调节发挥积极作用，进一步增强机体抗病毒能力。丙种球蛋白由于含有正常健康人血中的多种特异性抗体，可直接将抗体输注给受者，与体内的病毒抗原充分结合，以达到杀伤病毒的作用，该法属于一种被动免疫疗法[6]。本研究结果显示，观察组体温恢复正常时间、皮疹消退时间、精神状态好转时间及恶心呕吐缓解时间均显著短于对照组。说明二者联用可较好的抑制疾病发展。多数临床研究结果提示[7]，重症手足口病合并病毒性脑炎患儿通常处于混合性拮抗反应状态或者出现代偿性抗炎性反应，可使机体处于免疫紊乱状态，恶化病情。本研究结果显示，治疗后，观察组CD3+、CD4+水平均高于对照组，CD8+水平低于对照组，差异有统计学意义。提示二者联合治疗，可调节患儿的免疫系统。可能是大剂量丙种球蛋白冲击治疗能有效抑制机体的炎性反应，发挥较强的抗病毒功效，并能同肠道病毒抗体中和，提高中性粒细胞的吞噬以及杀伤病原体功能；同时该药还可抑制单核-巨噬细胞的吞噬作用，减轻自身抗体介导的组织细胞损伤程度，继而改善免疫调节系统。

S100B和NSE为临床应用较为广泛的检测指标，其中S100B为酸性蛋白，主要分布于神经胶质细胞和垂体前叶细胞，若机体脑部损伤，则进入脑脊液中，含量迅速升高，但仍低于血清中的含量；NSE多分布于神经细胞和神经分泌细胞中，亦是检测脑损伤的特异指标，并能在糖酵解过程中发挥显著作用[8]。本研究结果显示，治疗后观察组血清和脑脊液中S100B和NSE水平均低于对照组。提示二药联用可有效降低患儿血清和脑脊液中S100B和NSE水平。一方面可能是丙种球蛋白含有EV71中和抗体，能有效抑制病毒进一步侵害机体，进而最大程度降低损伤血管周围，并能有效缓解对机体脑组织的免疫刺激，同时提高血浆渗透压，降低颅内压；另一方面干扰素在体内可保持较高的血药浓度，对病毒和宿主细胞结合造成影响，有效抑制病情恶化。

综上所述，大剂量丙种球蛋白联合干扰素治疗重症手足口病合并病毒性脑炎的效果确切，可促进免疫系统恢复，降低脑脊液和血清中S100B、NSE水平，值得临床应用。