临床药师参与重症胰腺炎治疗的药学监护

徐涛，王爽，薛昀，陈晓菲

（1.河南中医药大学第一附属医院，河南 郑州 450000；2. 山西省中医院，山西 太原 030012）

急性胰腺炎（acute pancreatitis，AP）是指多种病因引起的胰酶激活，继而以胰腺局部炎症反应为主要特征，伴或不伴其他脏器功能障碍，合并或不合并机体代谢紊乱的疾病[1]。具有起病急骤、进展迅速、病情危重、并发症多、病死率高的特点。近年来，随着人们生活水平的提高，AP的发病率有所增加。研究表明[2-5]，中西医联合治疗AP比单纯西医治疗具有明显优势，能够降低并发症和死亡率，提高疗效，缩短住院时间。AP患者往往病情复杂多变，不同病因、不同病期治疗方案也不相同，结合患者实际情况给予“个体化治疗方案”非常重要，现就本院临床中药师参与重症胰腺炎患者的药学监护情况分析如下。

1 临床资料

患者，男，32岁，体质量指数35.86 kg/m2，因饮“白酒”1斤，进食高脂食物后突发上腹部胀痛就诊于某三甲医院，入院后腹部CT显示：AP并胰周、腹腔多发渗出。血淀粉酶15 838 u/L，甘油三脂9.36 mmol/L，谷丙转氨酶85 U/L，谷草转氨酶147 U/L，谷氨酰转肽酶184 U/L。诊断为“急性重症胰腺炎、高脂血症、肝损伤”，予以抗感染经验治疗（奥硝唑、左氧氟沙星、哌拉西林他唑巴坦针；泮托拉唑针、山莨菪碱针（10 mg，bid）、乌司他丁、生长抑素（具体剂量不详）等相关支持治疗，疗效不佳，治疗5日后，患者出现腹痛剧烈，周身黄疸，遂转入我院消化科。

患者入院症见腹痛拒按，放射至腰背部，身目尿黄染，胸闷、气喘；体温38℃，脉搏128次/分，血压146/102 mmHg，呼吸36次/分；听诊双肺呼吸音粗，双肺下叶可闻及湿性啰音。腹部膨隆，压痛及反跳痛阳性，局部肌紧张，无肝区叩击痛。双肾区叩击痛（+），移动性浊音（±），肠鸣音未闻及，双下肢无水肿。

相关检查示：白细胞11.1×109/L，中性粒细胞百分比88.2%，淋巴细胞百分比8.9%，C反应蛋白227.26 mg/L，降钙素原2.98 ng/mL。肝功能：总胆红素173.9 μmol/L，直接胆红素134.7 μmol/L，谷丙转氨酶129.8 U/L，谷草转氨酶88.1 U/L，碱性磷酸酶254.6 U/L，谷氨酰转肽酶564.9 U/L。肾功能：尿素氮3.58 mmol/L，肌酐47.3 μmol/L，尿酸 98.0 μmol/L；葡萄糖 12.86 mmol/L。血脂：甘油三酯5.91 mmol/L，高密度脂蛋白0.35 mmol/L；淀粉酶30.0 U/L，脂肪酶81 U/L。肺部CT：双肺炎症渗出，胸膜增厚；腹部CT：AP并胰周、腹腔多发渗出，脂肪肝，肝实质局部异常灌注，盆腔积液；心脏彩超：左房增大，三尖瓣轻度反流，心包积液（少量）；腹部彩超：脂肪肝，胆囊壁增厚毛糙，胰腺大量气体遮挡显示不清，脾大，腹腔积液，双侧胸腔积液。初步诊断为：①AP（重症），②全身炎症反应综合征，③高脂血症，④肝损伤，⑤脂肪肝，⑥肺部感染，⑦继发性糖尿病。

2 主要治疗经过及药学监护

2.1 主要治疗经过

患者入院后禁食水，胃肠减压，予以美罗培南抗感染治疗；生长抑素、甲磺酸加贝酯、泮托拉唑抑制胰液和胃酸分泌；复方甘草酸苷、复方二氯醋酸二异丙胺保肝降酶、改善肝内脂代谢；补液支持治疗；注射用灯盏花素活血化瘀，改善病灶局部血液循环；盐酸哌替啶注射液止痛（需要时）。运用中药口服、灌肠、腹部外敷综合治疗。（具体用药见表1）。经治疗，患者腹痛、腹胀症状基本消失，大便通畅，遂出院。出院后继续口服中药及西药治疗，嘱半月后复查。

表1 患者治疗药物使用明细

2.2 临床中药师对临床治疗的用药分析及药学监护

2.2.1 抗感染治疗分析及监护患者入院前，在外院已使用奥硝唑（0.5 g，bid）、左氧氟沙星（0.3 g，bid）、哌拉西林他唑巴坦针（4.5 g，bid）抗感染治疗，然病情继续加重。入院后胸腹部CT示：双肺炎症渗出，胸膜增厚，双侧胸腔积液、腹腔积液、盆腔积液。体温38℃，血常规：白细胞11.1×109/L，中性粒细胞百分比88.2%，淋巴细胞百分比8.9%，C反应蛋白227.26 mg/L，降钙素原2.98 ng/mL，且有黄疸体征。抗感染治疗指征明确，应给予积极抗感染治疗。

依据2015年《中国AP多学科（MDT）诊治共识意见》[1],造成胰腺感染的主要致病菌为革兰阴性菌、厌氧菌等肠道常住菌群，如：大肠杆菌、克雷伯菌比较常见，而肠杆菌、铜绿假单胞菌、变形杆菌等较少见。此外还包括部分革兰阳性菌如肠球菌、链球菌和葡萄球菌。在抗菌药物选择上，应遵循“降阶梯”策略，通常选择抗菌谱能覆盖革兰阴性菌和厌氧菌为主，脂溶性强并能有效通过血胰屏障的药物，指南推荐选用碳青霉烯类，青霉素类/β内酰胺酶抑制剂或者第三代头孢菌素/β内酰胺酶抑制剂联合抗厌氧菌药物，以及喹诺酮类药物。针对耐药菌感染，通常可以选用万古霉素(替考拉宁)、利奈唑胺、替加环素等药物。疗程一般为7～14 d，特殊情况可延长，同时要注意真菌感染的诊断。根据患者情况，发病前饮白酒1斤，在选药时应当注意避免选用易产生双硫仑反应的药物。患者在外院已使用奥硝唑、左氧氟沙星、哌拉西林他唑巴坦治疗，病情进展，疗效不佳，故应当升级抗菌药物，与医师讨论后，选择美罗培南。美罗培南为碳青霉烯类抗菌药物，对于各种革兰阳性菌和革兰阴性杆菌（包括铜绿假单胞菌和不动杆菌属）以及多数厌氧菌都具有强大的抗菌活性，对多数β-内酰胺酶也具有高度稳定性，但对于甲氧西林耐药的葡萄球菌和嗜麦芽窄食单胞菌等抗菌作用差[6]，对于该患者，选用美罗培南基本可覆盖可能的感染菌群。在给药剂量上，考虑到患者病情危重，用法用量为1.0 g，q8h抗感染治疗。医生在使用抗感染药物前未对患者进行血培养联合药敏试验检查，药师认为虽然患者已使用过抗菌药物，目前也决定选用最高级别抗感染药，但考虑到感染尚未有效控制，仍然建议对患者进行血培养联合药敏试验检查，以明确病原菌种类，确保后续治疗顺利进行。在使用美罗培南抗感染治疗过程中，药师需监护①在滴注过程中滴速不随意改变，如患者出现头晕、耳鸣、出汗等症状要及时减慢低速。②美罗培南为时间依赖性抗菌药，要求护士一定要按时给药，以保证较好的抗感染疗效，预防耐药菌的产生。③患者入院时已出现肝功能异常、黄疸症状，治疗时应关注患者肝肾功能情况。④患者用药后次日，体温即降至正常，之后均未超过37℃，用药三日后，患者主诉全腹痛明显减轻，昼轻夜重，腰背部疼痛明显缓解，腹胀减轻，复查血常规回报白细胞16.7×109/L，红细胞3.87×1012/L，中性粒细胞百分比81.5%，C反应蛋白207.61 mg/L，降钙素原0.91 ng/mL，抗感染治疗有效，继续原方案治疗。⑤患者在美罗培南抗感染治疗14天后复查血常规白细胞6.5×109/L，中性粒细胞百分比62.7%，C反应蛋白5.58 mg/L，降钙素原0.16 ng/mL，感染指标明显好转，药师建议停止抗感染治疗或者降级别使用抗菌药物治疗，但医生考虑到全腹部CT及胸部CT结果，网膜囊积液仍未吸收完全，未予采纳意见，仍继续使用美罗培南抗感染，故提醒医生，美罗培南为超广谱抗菌药物，抗菌作用强大，继续使用要密切警惕患者可能出现二重真菌感染及艰难梭状杆菌感染。

2.2.2 抑制胰液及胃液分泌药物分析及监护2015年《中国AP多学科（MDT）诊治共识意见》中指出[1]各种原因导致的胰岛素过度分泌与AP发病关系密切，因此抑制胰腺分泌是胰腺炎治疗过程中的关键环节。禁饮食是抑制胰腺分泌的重要措施，但对于重症胰腺炎患者，同时使用抑制胰腺分泌的药物，也具有较好的治疗效果。有报道指出，生长抑素、加贝酯同时联合泮托拉唑治疗AP能有效缓解症状，降低全身炎性反应，缩短住院时间[7-8]。①生长抑素能够抑制胃酸、胃泌素及胃蛋白酶的分泌，减少胰腺的内外分泌。抑制胰腺外分泌能使胰液量、碳酸氢盐、消化酶的分泌相应减少。除此之外，生长抑素还能降低门静脉压，减少脾脏血流量，具有保护胰腺细胞的作用，有助于防止病情进展。②加贝酯属于非肽类蛋白分解酶抑制剂，能够抑制胰蛋白酶、磷脂酶、凝血酶、纤溶酶等的活性，从而抑制这些酶对机体造成的病理损害，加贝酯还具有松弛奥狄（Oddi）括约肌的作用。③泮托拉唑为质子泵抑制剂，能够抑制胃酸分泌。在胰腺炎治疗过程中，抑制胃酸分泌能够提高十二指肠肠腔内的pH值，从而减少酸刺激引起的胰液分泌和缓解疼痛，泮托拉唑还可预防应激性溃疡的发生。质子泵抑制剂特别适用于酒精性AP的临床治疗[1]。医生在治疗中药物选择合理有效。作为临床药师，治疗时需要监护①生长抑素、加贝酯的使用时机，应当早期足量使用[1]，如剂量不够，不能迅速起效，而胰腺炎起病急，进展迅速，尽快遏制疾病进展对于患者后期恢复意义重大；②生长抑素应该在患者临床症状改善，腹痛消失和/或血清淀粉酶降至正常时及时停药；③使用生长抑素、加贝酯和泮托拉唑的患者有可能出现恶心、眩晕、颜面潮红、皮疹、胸闷等不良反应，使用时需要注意观察患者情况，同时提醒医生要密切监测患者的肝肾功能。

2.2.3 止痛药物应用分析重症胰腺炎患者在明确诊断后，镇痛治疗是非常必要的，剧烈疼痛不但会引起患者精神不安，又会使Oddi括约肌痉挛，加重病情。在重症胰腺炎镇痛治疗时，指南[1]中指出，应在严密观察病情的前提下，注射盐酸哌替啶。不推荐应用吗啡或胆碱能受体拮抗剂，前者会收缩Oddi括约肌，后者会诱发或加重肠麻痹。

该患者入院前，在外院使用山莨菪碱（654-2）镇痛治疗，给药方式为10 mg，静脉滴注，但是患者出现肠麻痹、肠鸣音消失等症状，这与指南中指出的不推荐使用胆碱能受体拮抗剂作为镇痛药物相符的，但是有报道指出山茛菪碱1.5～2.0 mg/（kg·d）静脉推注用于AP患者，肠麻痹、口干等不良反应少，且可明显减轻微循环损伤，缩短病程，降低患者死亡率[9-11]。因此，考虑之前患者使用654-2（10 mg，静脉滴注）镇痛可能是由于给药剂量、给药途径不适宜造成不良反应。为避免出现类似不良反应，保证临床用药安全，依据患者当前症状，在治疗中，选用了盐酸哌替啶（0.1 g，肌注）作为镇痛药物，选药合理。

2.2.4 中药应用分析及监护对于急重症胰腺炎的治疗，中西医结合治疗已成为本病主要的治疗手段[12]。特别是在中医院，对于本病，在抗感染、抑酸抑酶、营养支持治疗的同时，配合汤药口服、中药灌肠、腹部外敷以及针灸等治疗方法在临床上已取得了很好的疗效[13-14]，作为三甲中医医院的临床药师，除对患者进行西医药的药学监护以外，中药用药监护也是必不可少的。

依据2017年《急性胰腺炎中医诊疗专家共识意见》[12]中指出：中医学认为AP属于“腹痛”范畴，临床依据患者具体情况进行辨证，对症治疗。本病患者依据其入院情况“全腹痛，腹痛拒按，腹胀，躁动不安，胸闷，气喘，汗出，口干口渴，身目尿黄染，5天未进食水，大便不通，无排气，舌质红，苔黄腻，脉滑数”。“腹痛拒按”辨为实证，“舌红苔黄”辨为热证。医师四诊合参，诊断为：①腹痛（胃肠实热证）；②黄疸（肝胆湿热证）。本证符合大承气汤的证型特点，故给予“大黄15 g、芒硝20 g、麸炒枳实30 g、姜厚朴18 g、赤芍18 g、牡丹皮30 g、蒲公英30 g、大腹皮30 g、炒山楂30 g、黄连10 g、黄芩10 g”中药口服，同时予“大黄30 g、芒硝20 g、姜厚朴30 g、麸炒枳实15 g、炒桃仁12 g、炒莱菔子30 g、赤芍30 g、金银花30 g、牡丹皮30 g”水煎灌肠。口服汤药和灌肠汤药均体现了“通腑泻热、泻下导滞、活血化瘀、清热解毒”的治法治则。

有研究表明[14]，对于SAP治疗，早期及时应用中药水煎液灌胃、灌肠、腹部外敷，对于由急性胰腺炎引起的腹胀和肠麻痹导致的肠黏连损害、细菌大量繁殖、过量内毒素产生、肠道细菌移位，进而激发全身炎症反应，引起多脏器功能衰竭的恶性结果具有非常积极的治疗作用。芒硝软坚散结助大黄通下之功，柴胡、枳实、厚朴行气除满散肠中痞气，赤芍、黄芩、公英、丹皮清热凉血、解毒消痈，诸药合用共奏清热泻下、化瘀解毒之功效。现代药理研究表明[14-15]，此类中药能有效增强肠蠕动，清除肠道毒素，抑制肠道内毒素吸收，具有明显抗炎作用，能改善胰腺局部组织微循环，降低胰胆管压力，并对胰蛋白酶、胰淀粉酶、脂肪酶具有明显抑制作用。

在给药方法上，药师考虑到患者急性期处于禁饮食、胃肠减压状态，此时口服汤药与西医治疗原则矛盾，为达到较好治疗效果，应监护①汤药要浓煎，药量不宜过大；②患者采用频服方法，即小口服用，尽量口中吸收，缓慢下咽，不宜一次服用太多，每隔15至20分钟服用一次。此外，中药灌肠也是考虑到患者腑气不通，不宜大剂量口服汤剂，而采用直肠滴入的给药方法，以使药物通过肠道吸收而起效，同时促进排便，腑气通则病自愈。灌肠给药频率最初为每2 h一次，待患者总体症状好转且排出物主要为粪便而非药液时逐渐减少给药次数。

3 小结

AP是临床常见的危重疾病，起病急，病情进展迅速，在中医院常采取中西医结合的治疗方法，治疗过程中常会涉及到抗感染、抑制胰液和胃液分泌、止痛、液体复苏、保肝护肝以及中医中药治疗等多重方面。临床中药师对于AP患者的药学监护应包括①对患者感染指证进行评价，主要通过患者体温、白细胞、中性粒细胞、淋巴细胞水平，C反应蛋白，降钙素及影像学指标，是否存在胆道感染可能等方面进行评价。对于抗感染指征明确的患者应考虑药物选择，从菌群覆盖、给药剂量、药物吸收、用药疗程等方面进行评价，并根据患者具体情况（肝肾功能是否能耐受）及药物相互作用、不良反应方面提供药学服务。②对于患者整个治疗过程中出现的不合理用药情况及时提出建议，通过查阅相关文献资料，找出不合理原因，并提出安全有效的用药方案。在用药疗程上给出医师合理的建议，不论是否被采纳，告知医师可能出现的不良反应。③对于中药口服与禁饮食计划相矛盾的治疗措施，提出合理的解决方案，同时对患者及家属进行相关的中药用药教育，提高患者治疗的依从性，保证高品质的医疗服务质量。

对本次治疗的药学监护体会：在抗感染治疗过程中，分析抗感染药物选择的合理性，给医师提出建议，应当在用药之前进行血培养及药敏试验，这对于保证抗感染治疗的成功和合理具有很重要意义，医师在此次治疗中虽然未采纳，但在以后的治疗工作中可引起重视；用药疗程过长，也提出了可能出现的不良反应，对医师用药风险提出警示。在镇痛治疗过程中，分析了之前治疗的失误之处，选择了合理的用药方案。对于各类药物的使用注意事项，药师为临床医生提出了相关细节方面的建议，例如生长抑素和加贝酯的早期足量应用以及病情好转后及时停药等，这对于提高医疗服务质量及治疗效果都很有意义。

此外，药师在提供药学服务的过程中发现，作为中医院的临床药师，西药学知识和中药学知识同要重要，因为现代临床实践中，特别是病情复杂的患者，采用中西医结合的治疗方法为临床常用方法，因此单纯掌握中药学知识或西药学知识都无法为临床提供完善的药学服务，所以，作为临床中药师一定要积极完善个人的知识结构，中西药并重才能更好的服务于临床。