地佐辛联合舒芬太尼静脉自控镇痛对肝癌射频消融术后患者疼痛及炎症反应的影响

郑丽宾，张旭龙，刘克风

（1.郑州大桥医院，河南 郑州 450000；2. 郑州大学，河南 郑州 450001）

射频消融术是当前临床上治疗肝癌的一种有效手段，但治疗过程中创伤较大，常导致患者出现术后疼痛以及急性期炎症反应，激活的促炎因子会导致患者术后免疫功能的改变，进而产生相应的并发症[1]。术后良好的镇痛不仅能够减轻疼痛，提高舒适度，还能在一定程度上减少炎症反应的发生，有效保护患者的免疫功能[2]。地佐辛是一种兼具激动κ受体和拮抗μ受体作用的阿片类药物，镇痛作用较强且副作用小，但具有价格昂贵且大剂量使用作用有限的缺点。舒芬太尼作为目前广泛使用的围手术期镇痛药物，能够有效抑制应激反应，但存在免疫抑制的不良作用[3]。研究显示，地佐辛与舒芬太尼联合使用能够有效增强镇痛效果，同时减少不良反应的发生率[4]。本研究通过观察地佐辛联合舒芬太尼对肝癌射频消融术后患者疼痛及炎症反应的影响，以期制定出一种能够完善镇痛作用，副作用小，患者满意度较高且对免疫功能抑制较小的术后镇痛方案，为胃癌患者选择合适的术后镇痛药物提供一定的研究依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象及分组

2015年12月—2017年5月我院普外科收治的行射频消融术的肝癌患者60例，年龄45～65岁，按随机数字表法分为观察组与对照组，各30例。本研究经本院医学伦理委员会批准。

1.2 纳入标准

① 符 合 ASA（American Society Anesthesiology，美国麻醉医师协会）分级Ⅰ-Ⅱ级；肝功能Child分级A级或B、C级，经过保肝治疗后恢复到A级，功能状态评分为0～2分；②年龄45～65岁，体质量45～80公斤，精神状态良好；③无慢性疼痛病史、药物过敏史及阿片类药物的滥用史；④各项资料完整，患者签署知情同意书。

1.3 排除标准

①心、肺、肾功能异常者；②有慢性疼痛病史者；③具有精神疾病史或由于其它疾病引起的智力或认知障碍者；④术前服用过精神药物、镇静药物及具有麻醉性镇痛药物者；⑤手术后出现严重不良反应者。

1.4 主要药品

枸橼酸舒芬太尼注射液（宜昌人福药业有限责任公司，国药准字：H20054172，规格：2 mL:0.1 mg）；地佐辛注射液（扬子江药业集团有限公司，国药准字：H20080329，规格：1 mL:5mg）；枸橼酸芬太尼注射液（宜昌人福药业有限责任公司，国药准字：H42022076，规格：2 mL:0.1 mg）；咪达唑仑注射液（江苏恩华药业股份有限公司，国药准字：H20143222，规格：2 mL:2 mg）；顺苯磺酸阿曲库铵粉针剂[东英（江苏）药业有限公司，国药准字：H20120305，规格：5 mg]；丙泊酚注射液（意大利阿斯利康公司，批号：X11210B，规格：20 mL:200 mg）；盐酸昂丹司琼注射液（宁波天衡制药有限公司，国药准字：H10960149，规格 ：4 mg）。

1.5 主要仪器及试剂盒

麻醉机（MJ-560B1，江苏泰兴奥凯医疗设备有限公司）；监护仪（BeneViewT9，深圳迈瑞生物医疗电子股份有限公司）；电子镇痛泵（BA-3型，南京宁创医疗设备有限公司）；免疫全自动分析仪（MMAGE800，Beckman CouUer公司）；人B因子(BF)酶联免疫分析（ELISA）试剂盒（批号：503183，上海高创化学科技有限公司），TNF-α酶联免疫分析（ELISA）试剂盒（批号：EK0525，武汉博士德生物工程有限公司）

1.6 研究方法

1.6.1 麻醉方式所有患者均采用持续硬膜外麻醉，2%的利多卡因注射液5～8 mL在穿刺点皮下至肝胞膜下进行注射。在术中的维持：手术过程中持续输注丙泊酚 7 ～ 8 mg/（h·min），瑞芬太尼 9 ～ 14 μg/（kg·h）术中采用微量泵持续输注顺式阿曲库铵1.5 μg/（kg·min），手术结束之前 30 min 左右给予舒芬太尼10 μg，在给药之前保证血压波动不超过术前水平的30%，心率＜50次/min，手术结束前10 min左右停止使用丙泊酚，皮肤缝合开始时停止使用瑞芬太尼，待患者能够听从语言命令进行睁眼，血氧饱和度维持在＞93%，潮气量＞5～8 mL/kg时将气管导管拔出，将患者送回ICU病房后选用鼻导管吸氧，流量维持在3～4 L/min。所有手术及麻醉均由同组医师与麻醉师操作完成。

1.6.2 静脉自控镇痛方式所有患者在手术结束之前进行静脉自控镇痛（PCIA），观察组选用地佐辛0.2 mg/kg＋舒芬太尼1 μg/kg＋昂丹司琼8 mg＋0.9%氯化钠注射液100 mL，泵速为2 mL/h，静脉自控镇痛剂量为0.5 mL/按压，锁定时间为15 min，对照组采用舒芬太尼2 μg/kg＋昂丹司琼8 mg＋0.9%氯化钠注射液进行静脉自控镇痛，自控镇痛所设置的参数与观察组相同。

1.7 观察指标

记录两组患者术后4、24、48小时的VAS评分以及数字镇静评分（numeric sedation scale, NSS）、术后并发症与不良反应的发生情况、术前30分钟（T0），术后 4 h（T1），术后 24 h（T2）、术后 48 h（T3）血浆白细胞介素（interleukin,IL）-2、IL-6、肿瘤坏死因子（TNF）-α含量变化以及术后48 h患者的满意度评分。

1.7.1 VAS、NSS数字镇静评分及术后不良反应的评价

患者疼痛程度采用VAS评分及NSS数字镇静评分进行评价。术后不良反应发生情况记录包括：嗜睡、恶心呕吐、皮肤瘙痒、尿潴留以及镇痛期间的呼吸抑制（呼吸次数＜8次/分钟或者血氧饱和度＜90%）

VAS评分标准：0分无痛，1～2分偶有轻微痛，3～4分常有轻微痛，5～9分有明显疼痛，10分无法忍受的疼痛。

NSS数字镇静评分：1分不安静烦躁，2分安静合作，3分嗜睡但能听从指令，4分睡眠状态可唤醒，5分呼吸反应迟钝，6分处于深睡状态不可唤醒。

1.7.2 免疫功能的评价

采用ELISA法检测两组各时间段[T0、T1、T2、T3]血浆IL-2、IL-6、TNF-α浓度的变化。

1.8 数据分析处理

选用SPSS17.0统计软件分析数据，计量资料以“±s”表示，采用t检验，计数资料以百分数（%）表示，采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料比较

两组年龄、体质量等基础资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。见表1。

表1 两组各项基础资料比较

2.2 两组不同时间点VAS、NSS评分及48小时内有效按压次数比较

术后48 h内观察组平均有效按压次数为（5.65±0.77）次，对照组为（5.33±0.54）次，两组比较差异无统计学差异（P＞0.05）；术后4，24，48小时，观察组VAS评分均低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；术后各时间段两组NSS评分比较差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

表2 两组不同时间点VAS、NSS评分以及48 h内有效按压次数比较

2.3 两组各个时间点血浆中IL-2、IL-6以及TNF-α含量比较

T1、T2、T3时，两组血浆中IL-2均低于T0时，IL-6、TNF-α浓度均高于T0时，差异有统计学意义（P＜0.05）；T2、T3时间段观察组IL-2含量均高于对照组，IL-6、TNF-α含量均低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

2.4 两组术后不良反应发生率比较

观察组恶心呕吐、头晕嗜睡发生率低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表4

表3 两组各个时间点血浆中IL-2、IL-6及TNF-α含量比较

表4 两组术后不良反应发生率比较

3 讨论

肝癌射频消融术的术后疼痛属于中度至重度急性疼痛，术后疼痛激活交感-肾上腺能神经，细胞因子的释放会导致呼吸衰竭，免疫紊乱以及代谢功能不全等一系列问题，有效的术后镇痛不仅能够缓解患者痛苦，还能在一定程度上降低机体产生一系列应激反应的概率，减少术后并发症产生，促进患者术后恢复[5]。

静脉自控镇痛为目前术后疼痛治疗的一种重要手段，术后使用能有效减轻手术创伤造成的过度应激反应，调节细胞因子的反应，促进伤口愈合及机体恢复[6]。地佐辛与舒芬太尼是目前常用的静脉自控镇痛药物，舒芬太尼具有镇痛作用确切、起效时间短、持续时间长的特点，但呼吸抑制、过度镇静、恶心呕吐等胃肠道不良反应的发生率较高[7]。地佐辛为一种新型的阿片受体混合激动剂，通过激动κ受体产生脊髓镇痛以及轻度镇静，由于该药对δ受体不产生活性，因此在临床使用过程中不会产生烦躁不安、焦虑等不适，亦会降低呼吸抑制以及成瘾性的发生概率，同时该药不会产生典型的μ受体依赖，胃肠平滑肌保持松弛状态，可减少恶心呕吐发生的概率[8]。本研究结果显示，单独使用舒芬太尼的对照组在术后发生恶心呕吐以及头晕嗜睡等不良反应的概率显著高于地佐辛联合舒芬太尼的观察组（P＜0.05），观察组术后4，24，48小时后的VAS评分均显著低于对照组（P＜0.05），术后48小时内两组镇痛泵的有效按压次数比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。由此可见舒芬太尼与地佐辛联合使用能够产生协同作用，还能在一定程度上减少使用舒芬太尼所产生的不良反应，最终达到满意的镇痛效果。

免疫系统在肿瘤的发展过程中起到了重要的作用，且恶性肿瘤患者普遍存在免疫系统低下的问题，治疗过程中，手术创伤及麻醉都有可能进一步抑制患者的免疫功能，影响预后转归。有研究表明，手术的创伤与麻醉是导致患者细胞免疫功能抑制，术后肿瘤复发、转移的主要原因之一[9]。因此选择一种适合的镇痛药物来减轻手术与麻醉过程中导致的免疫抑制十分重要。IL-2又名T细胞生长因子，是一种重要的免疫调节因子，在促进免疫细胞的成熟与维持免疫细胞的功能方面发挥着重要的作用，能够有效地抑制肿瘤细胞的生长增殖，在应激状态下显著减低[10]。本研究结果显示，两组术后4，24，48小时TNF-α、IL-6含量与术前比较显著升高，IL-2的含量显著降低（P＜0.05），说明术后炎症细胞激活，因子释放，术后24，48小时观察组TNF-α、IL-6含量、VAS评分显著低于对照组，IL-2含量显著高于对照组（P＜0.05），表明联合治疗方案可减轻患者的炎性反应，调节免疫功能。

综上所述地佐辛联合舒芬太尼用于肝癌射频消融术术后的静脉自控镇痛的效果可靠，优于单纯的舒芬太尼静脉自控镇痛，能够有效地改善由于手术创伤及麻醉因素造成的术后应激激素的分泌，减轻机体应激反应，对患者的免疫功能抑制较少，有利于患者的术后康复。