利伐沙班联用导管溶栓治疗急性下肢深静脉血栓的临床评价

马森，欧阳晟，任书信

（1. 南召县人民医院骨科，河南 南阳 474650；2. 南阳市中心医院骨二科，河南 南阳 473000；3. 南阳市中心医院骨三科，河南 南阳 473000）

急性下肢深静脉血栓为血管外科的常见疾病之一，是指血液在深静脉腔内发生异常凝结并引起静脉回流受阻，从而造成的周围静脉闭塞性疾病。该病多继发于手术、外伤或妊娠，如不及时诊治，可诱发水肿、继发性静脉曲张、肢体重度肿胀等并发症，甚至出现肺栓塞，引起呼吸衰竭，对患者生命健康构成严重威胁。目前，外科治疗多采用静脉导管溶栓[1]，具有导管可直接与血栓接触，使溶栓药物直接作用于血栓，有利于血栓的彻底清除的优势。利伐沙班作为一种新型口服抗凝药物，具有起效快、并发症少、生物利用度高等特点，现代药理学证实[2]，该药可高度选择性和竞争性抑制呈游离状态的Xa因子，实现强效抗血栓作用。目前，国内尚无利伐沙班联用导管溶栓治疗急性下肢深静脉血栓的报道，故笔者就对其展开报道，以期为临床提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2015年1月—2018年1月我院收治的急性下肢深静脉血栓患者80例，纳入标准：①符合《深静脉血栓形成的诊断和治疗指南》中关于急性下肢深静脉血栓的诊断标准，且经双下肢彩色多普勒超声检查或顺行性下肢静脉造影等影像学检查确诊；②自身解剖条件允许行介入导管治疗；③急性起病，病程14 d内，且均为单侧下肢；④患者均自愿参加并签署知情同意书。排除标准：①入组前3个月曾接受过抗血小板聚集药物治疗者；②对本研究药物过敏或伴有影响药物吸收疾病者；③存在急性发热炎症或凝血功能障碍者；④合并心肝肾等重要脏器功能障碍者；⑤伴有动脉闭塞性疾病或恶性肿瘤者。按随机数字表法将患者分为研究组与对照组，各40例。对照组男23例，女17例；年龄21～77岁；平均年龄（47.12±5.65）岁；病程1～8 d，平均病程（3.13±1.29） d。研究组男26例，女14例；年龄23～78岁，平均年龄（47.62±5.77）岁；病程1～7 d，平均病程（3.20±1.35） d。两组基线资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具可比性。

1.2 方法

入组后，对照组接受导管溶栓治疗，具体操作如下：术野消毒铺巾，预防性植入可回收下腔静脉滤器后，在彩色多普勒超声引导下，自健侧股静脉Seldinger技术穿刺患侧胭静脉或行小隐静脉或胫后静脉切开。待可见血栓样物质吸出后，置入Unifuse溶栓导管，在导丝导引下使侧孔完全置入血栓段，术中经静脉插管持续泵入10～20万U尿激酶，后以（2～4）万U/h的剂量通过微泵泵入尿激酶，每48 h经导管行静脉造影观察溶栓效果，必要时调整溶栓导管位置，持续至血栓完全溶解或疗程结束。溶栓期间经溶栓导管持续泵人肝素18 U/（kg·h），经导管鞘持续微泵注入肝素1 mg/h，持续治疗14 d。同时于2周内经健侧股静脉穿刺取出可回收滤器，另嘱患者尽量卧床，患肢抬高以促进静脉血液回流消肿。在对照组基础上，研究组加用利伐沙班片（Bayer Pharma AG，国药准字：H20140132）治疗，剂量为20 g，tid，持续治疗14 d。

1.3 观察指标

①比较两组临床疗效：参照相关文献[3]评估疗效，分为显效：治疗后患肢疼痛、肿胀感完全消失，且与健肢周径相差＜1 cm，彩超证实病变血管部分再通；好转：患肢疼痛、肿胀感减轻，与健肢周径相差1～2 cm，彩超显示少数病变血管再通；无效：患肢肿胀、疼痛无明显改善甚至加重，与健肢周径相差＞2 cm，彩超显示深静脉无明显血流信号。

②比较两组治疗前后白细胞介素（IL）-6、超敏C反应蛋白（hs-CRP）、肿瘤坏死因子（TNF）-α等血清炎症因子水平；③比较两组治疗前后D-二聚体（D-D）、凝血酶原时间（PT）、活化部分凝血酶时间（APTT）、纤维蛋白原（FIB）等凝血指标水平；④分别于治疗前后测量患肢周径（膝上20 cm及膝下15 cm处的周径），并以健侧周长作为参照，计算两组周径差值。

1.4 统计学方法

采用SPSS 22.0软件分析数据，计量资料以“±s”表示，采用t检验；计数资料以百分数（%）表示，采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患肢与健侧周径差值比较

治疗前两组患肢与健侧周径差值比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后两组膝上20 cm处、膝下15 cm处周径差值均较治疗前下降，且研究组低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.01)。见表1。

2.2 两组血清炎性因子比较

治疗前两组IL-6、hs-CRP、TNF-α比较，差异无统计学意义（P＞0.05)；治疗后，两组IL-6、hs-CRP、TNF-α均较治疗前下降，且研究组低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.01）。见表2。

2.3 两组凝血指标比较

治疗前，两组D-D、FIB、PT、APTT比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组D-D、FIB均较治疗前降低，且研究组低于对照组，两组PT、APTT均较治疗前上升，且研究组高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.01）。见表3。

2.4 两组临床疗效比较

研究组总有效率高于对照组，差异有统计学意义(P＜0.05)。见表4。

表1 两组患肢与健侧周径差值比较

表2 两组血清炎性因子比较

表3 两组凝血指标比较

表4 两组临床疗效比较

3 讨论

急性下肢深静脉血栓是临床常见的周围血管疾病，多表现为一侧肢体的突然肿胀，局部皮肤颜色发红、发紫且伴有疼痛感，行走时加剧，严重者可致血栓脱落形成肺栓塞，危及患者生命。有文献指出，急性下肢深静脉血栓的形成多与静脉壁损伤、静脉血流淤滞及血液高凝状态有关，多见于外伤、外科手术后、恶性肿瘤昏迷或长期卧床者[4]。目前临床治疗急性下肢深静脉血栓的主要方式包括抗凝和溶栓治疗，其中导管接触溶栓是常见的溶栓术式，该术式可通过导丝、导管对血管腔物理性开通，利用增大溶栓药物接触面积以及提高局部溶栓药物浓度的原理来迅速溶解急性期新鲜血栓，且有研究表明[5]，该术式不仅能够有效缓解肢体疼痛、水肿等症状，亦对防止血栓复发和保护静脉瓣膜功能具有一定的积极意义。

利伐沙班为一种新型口服抗凝药，与传统的抗凝药物比较，具有给药途径简单、患者依从性好、治疗窗宽、无反跳和抵消作用等诸多优势。研究发现[6]，该药物可高度选择性和竞争性抑制呈游离状态的Xa因子及凝血酶原活性，从而有效截断外源性及内源性凝血途径，最终起到强效且安全的抑制凝血产生和深静脉血栓形成。周健等研究显示，利伐沙班在凝血因子Ⅱ时间相关的关系中表现出较低的个体反应性[7]，提示该药在不同的临床人群中的预测抗凝血效果是一致的。本研究结果显示，研究组临床疗效较对照组显著升高，治疗后患肢膝上20 cm处、膝下15 cm处周径与健侧差值均明显低于对照组，说明利伐沙班联合导管溶栓可共同改善患肢水肿，对疾病转归产生积极作用，笔者考虑这与利伐沙班通过多途径缓解血液高凝状态，促进病情恢复有关。PT、APTT均具有检测费用低、筛查面广等特点，是目前临床上常用于检测凝血因子原等外源性凝血系统是否正常的筛选指标。D-D是交联纤维蛋白纤溶酶降解后的一种特异性降解产物，对保持血管壁的正常通透性、维持血液的流动状态等均起着重要作用，故而可作为判断急性下肢深静脉血栓患者体内是否有高凝状态及血栓形成性疾病的生化标志。FIB是一种具凝血功能的蛋白质，含量升高可直接加强血液的黏稠度，检测FIB在消化道出血相关性的预防及治疗上具有临床价值。本研究结果显示，相较于对照组，治疗后研究组D-D、FIB明显较高，PT、APTT明显较低，提示利伐沙班可增强凝血、纤溶抑制功能，改善机体血液异常高凝状态。既往研究报道显示[8]，炎症标志物在急性下肢深静脉血栓发生、发展过程中扮演重要角色。因此，本研究检测两组治疗前后炎症标志物发现，研究组血清炎症因子hs-CRP、IL-6、TNF-α均明显低于对照组，说明联合治疗能够有效抑制机体高炎症反应。

综上所述，利伐沙班联用导管溶栓治疗急性下肢深静脉血栓的疗效确切，能够明显抑制患者的炎症反应，改善凝血功能，值得临床推广。