头孢哌酮钠-舒巴坦钠致凝血功能异常的因素分析

李艳艳，时磊，王延虹，赵杨，赵峻

（郑州大学第五附属医院， 河南 郑州 450052）

头孢哌酮钠-舒巴坦钠是第三代头孢菌素与β-内酰胺酶抑制剂的复合制剂。目前国内广泛用于治疗多重耐药菌感染或严重感染。然而随着头孢哌酮钠-舒巴坦钠的应用，不良反应发生率逐渐升高[1-3]，其中致凝血功能异常的不良反应越来越受关注[4-6]。本研究通过收集使用头孢哌酮钠-舒巴坦钠患者的临床资料，分析头孢哌酮钠-舒巴坦钠对凝血系统的影响及相关影响因素，为临床安全用药提供依据。

1 资料与方法

1.1 资料采集收集我院2016年6月—2017年6月使用头孢哌酮钠-舒巴坦钠的病例。资料采集包括：年龄、性别、感染相关诊断、凝血系统指标、血肌酐值、患者的APACHEⅡ评分、头孢哌酮钠-舒巴坦钠日剂量和疗程，凝血功能异常患者干预情况以及干预结果。

1.2 纳入及排除标准纳入标准：用药前凝血系统指标正常。排除标准：伴有对凝血功能有影响的疾病者，如消化道出血、多器官功能衰竭、肝脏疾病、外科大手术及进行连续血液净化治疗的肾病等；同时使用华法林、低分子肝素等抗凝治疗者。

1.3 凝血功能异常的判断凝血功能指标正常范围为：凝血酶原时间（PT）：8.8～13.8 s，活化部分凝血活酶时间（APTT）：28～42 s。凝血功能异常是指同时具备以下两点或一点：①PT较正常延长3 s以上；②APTT较正常上限延长10 s以上[7]。

1.4 药品资料我院注射用头孢哌酮钠-舒巴坦钠规格为1.5 g/支（头孢哌酮与舒巴坦比例2∶1）。

1.5 研究方法比较用药前后PT、国际标准化比值（INR）、APTT及血小板计数（PLT）变化情况；根据患者用药后凝血功能不同分为凝血功能正常组和凝血功能异常组，分析性别、年龄、头孢哌酮钠-舒巴坦钠日剂量、疗程、用药期间血肌酐值及急性生理与慢性健康状况评分系统（APACHEⅡ评分）与凝血功能之间的相关性[8]。

1.6 统计分析应用SPSS 17.0统计软件分析数据，计数资料以百分数（%）表示，采用χ2检验，计量资料以“±s”表示，采用t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料

筛选出符合要求的病例共计126例，其中男91例，女35例，平均年龄（68.3±18.8）岁，头孢哌酮钠-舒巴坦钠日剂量3～9 g，疗程5～21天。用药后20例患者出现凝血功能异常，2例出现血小板计数降低。126例患者感染灶中，主要为肺部感染109例，其次为急性胆囊炎5例、腹腔感染3例、急性胰腺炎3例、尿路感染3例、手术切口感染2例，皮肤感染1例。根据凝血功能正常与否分为正常组106例，异常组20例。

2.2 用药前后凝血功能指标变化情况

用药后PT、INR及APTT较用药前均明显延长，差异有统计学意义（P＜0.05）；PLT在用药前后变化不明显。见表1。

表1 用药前后凝血功能指标变化情况

2.3 用药后凝血功能异常干预情况

20例出现凝血功能异常的患者中，12例停用头孢哌酮钠-舒巴坦钠7日左右，复查凝血指标恢复正常；8例停药并给予肌肉注射维生素K1注射液10 mg后，第3日复查凝血功能恢复正常。

2.4 影响凝血功能的危险因素分析

用药后正常组与异常组年龄、性别、头孢哌酮钠-舒巴坦钠日剂量、疗程比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；正常组APACHEⅡ评分低于异常组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 影响凝血功能的危险因素分析

3 讨论

关于头孢哌酮钠-舒巴坦钠对凝血功能的影响的研究在上世纪80～90年代较多[9-10]，近年来随着头孢哌酮钠-舒巴坦钠的广泛使用，对此药不良反应的关注也逐渐增多。本研究在排除疾病及其他抗凝药物干扰的情况下，考察头孢哌酮钠-舒巴坦钠对凝血功能的影响，以期为头孢哌酮钠-舒巴坦钠的安全使用提供参考，为此药引起凝血功能异常的影响因素和作用机制的进一步研究提供数据支持。

本研究结果显示，使用头孢哌酮钠-舒巴坦钠后患者PT、APTT均明显延长，PLT无明显变化。其中20例出现凝血功能异常，发生率为15.8 %，停用头孢哌酮钠-舒巴坦钠或给予维生素K1治疗后，凝血功能可恢复。提示头孢哌酮钠-舒巴坦钠可能影响凝血因子，特别是维生素K相关的凝血因子的活性。目前头孢哌酮钠-舒巴坦钠致凝血功能异常的机制仍不明确，比较认可的假设机制有：头孢哌酮结构中含有N-甲基硫化四氮唑侧链（NMTT），与维生素K竞争性结合γ谷氨酰羧肽酶，导致维生素K合成障碍[11]；另外头孢哌酮使肠道正常菌群受到抑制，导致维生素K合成减少[12]。关于患者在使用头孢哌钠-酮舒巴坦钠过程中是否预防性给予维生素K1，目前存在不同的观点[11]。本研究结果显示，使用头孢哌酮钠-舒巴坦钠过程中注意监测凝血功能，必要时停药或给予维生素K1可使凝血功能恢复，未对患者造成严重危害。

研究显示头孢哌酮钠-酮舒巴钠引起凝血功能异常与个体差异有关，肝肾功能衰竭、高龄、营养不良、使用剂量与疗程可能是危险因素，但目前无直接证据[13]。本研究为了避免疾病对凝血功能的干扰，排除了伴有消化道出血、多器官功能衰竭、肝脏疾病、外科大手术及进行连续血液净化治疗的肾病患者等，同时根据患者肾功能调整了剂量。在此条件下发现患者年龄、性别、肾功能、头孢哌酮钠-舒巴坦钠使用剂量、疗程与凝血功能异常无相关性；而APACHEⅡ评分对凝血功能有影响。提示除了个体差异外，危重患者在使用头孢哌酮钠-舒巴坦钠过程中出现凝血功能异常的概率相对较大。

综上所述，头孢哌酮钠-舒巴坦钠可对部分患者特别是危重患者的凝血功能造成影响，停药或给予维生素K1可使凝血功能恢复。