腹腔镜手术联合小剂量米非司酮治疗子宫内膜异位症合并不孕症患者的临床疗效

冯元元，赵子雄

(1 信阳市中心医院妇产科，信阳 464000；2 郑州大学第一附属医院妇产科，郑州 450052)

子宫内膜异位症是指子宫内膜以外的部位出现腺体及间质等具有生物活性的子宫组织，主要临床表现为下腹疼痛、月经异常、不孕等,是导致育龄女性不孕的重要病因。相关调查表明，子宫内膜异位症的患病率为7%～10%，而其中30%～40%患者由此引发不孕[1]。目前临床针对子宫内膜异位症合并不孕症患者主要采用手术与药物两种治疗手段，其中腹腔镜因微创、损伤小，被公认是最佳的治疗方式，但单纯的腹腔镜手术治疗后具有术后复发率高、妊娠率较低等问题[2]。同时，诸多临床研究证实[3-4]，腹腔镜手术配合其他辅助治疗方法能够提高临床效果，利于改善患者的临床妊娠结局。目前，腹腔镜术后联合使用的药物主要包括孕三烯酮、促性腺激素释放激素激动剂及米非司酮。既往已有文献报道表明[5]，米非司酮联合腹腔镜手术治疗子宫内膜异位症疗效肯定，改善患者临床症状显著。基于此，本研究选取我院2016年9月～2018年9月收治的80例子宫内膜异位症合并不孕症患者为研究对象，旨在探讨腹腔镜手术联合小剂量米非司酮治疗子宫内膜异位症合并不孕症的疗效及对患者卵巢功能、相关血清因子水平的影响，具体报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取我院2016年9月～2018年9月收治的80例子宫内膜异位症合并不孕症患者为研究对象。纳入标准：符合子宫内膜异位症合并不孕症诊断标准[6]；均经腹腔镜手术及病理活检确诊；均为已婚妇女，且正常夫妻生活未进行避孕>1年；均行常规检查；术前3个月均未用激素类药物治疗；患者及家属均知情了解本研究并签署知情同意书，医院伦理委员会审核、批准并通过。排除标准：急慢性感染患者；子宫肌瘤患者；子宫内膜癌患者；卵巢癌患者；功能性子宫出血患者；合并其他恶性肿瘤患者；急性腹痛患者；输卵管包块为肿瘤或其他增生性疾病患者；生殖道畸形患者；子宫腺肌病患者；盆腔炎性包块患者；免疫因素所致不孕患者；其他因素所致不孕患者；男方精液异常导致不孕患者；严重系统或器质性疾病患者；精神疾患者；心、肝、肾等重要器官严重功能不全或障碍患者。

随机分发数字号码牌给以上研究对象，依据单双数不同分为治疗组和对照组。治疗组40例，年龄28～38岁，平均(33.16±2.89)岁；病程2～7年，平均(4.08±1.12)年；月经周期28～40天，平均(35.62±2.17)天；月经时间5～10天，平均(7.63±0.65)天；临床分期：Ⅰ～Ⅱ期23例，Ⅲ～Ⅳ期17例。对照组40例，年龄27～39岁，平均(34.08±2.51)岁；病程2～8年，平均(4.15±1.08)年；月经周期28～42天，平均(36.74±2.28)天；月经时间5～10天，平均(7.39±0.77)天；临床分期：Ⅰ～Ⅱ期25例，Ⅲ～Ⅳ期15例。经统计学分析，两组的年龄、病程、月经周期、月经时间及临床分期等基线资料比较均衡性良好(P>0.05)。

1.2 方法

1.2.1腹腔镜手术方法

两组患者均于月经后3～5天行腹腔镜手术，患者取仰卧位，常规消毒后铺巾，行全身麻醉，麻醉生效后，常规建立气腹，采用四孔法置入Trocar，全面检查盆腔结构并寻找粘连部位，采用盆腔粘连松解术恢复盆腔正常解剖结构，同时使用透明质酸钠以预防粘连。对于合并子宫肌瘤者采用子宫肌瘤剥除术；对于合并卵巢囊肿者分离卵巢组织与囊肿，并切除囊肿；对于输卵管伞端闭锁可采用输卵管造口，常规输卵管通液检查，保证输卵管通畅。使用生理盐水及庆大霉素清洗盆腔后，缝合切口，病理组织送检。

1.2.2药物治疗

术后两组患者均常规运用抗生素预防感染，术后d3，观察组患者予以米非司酮(浙江仙琚制药股份有限公司，国药准字H10950347，25 mg)口服，12.5 mg/次，1次/d，疗程为6个月。

1.3 观察指标

1.3.1临床疗效

疗程结束后，依据两组患者的临床症状、体征及B超检查判断临床疗效。显效：患者的临床症状完全消失后显著改善，B超检查示未出现盆腔包块，妇科检查未检出阳性体征；有效：患者的临床症状有所改善但仍有症状，B超检查未出现盆腔包块，妇科检查未检出阳性体征；无效：患者伴随周期性、渐进性腹痛，B超检查发现盆腔包块。总有效人数为显效及有效之和，总有效率=总有效人数/总病例数×100%。

1.3.2卵巢功能

两组患者均行静脉空腹采血3～5 ml，以3 000 r/min离心10 min后分离血清，并置于-20 ℃低温保存，采用放射免疫法检测两组治疗前后的卵泡刺激素(FSH)、雌二醇(E2)、黄体生成素(LH)水平。

1.3.3TIMP-1、MMP-9水平

采用酶联免疫吸附法检测两组患者治疗前后的血清基质金属蛋白酶-9(MMP-9)、基质金属蛋白酶组织抑制剂-1(TIMP-1)水平。

1.3.4APN、IGF-1水平

采用双抗体夹心酶联免疫吸附法检测两组治疗前后的血清脂联素(APN)、胰岛素样生长因子-1(IGF-1)水平。

1.3.5不良反应

比较两组治疗过程中不良反应的发生情况。

1.3.6随访情况

两组患者从手术后开始进行为期1年的随访，采用电话随访或门诊随访的形式每个月进行一次，比较两组患者的复发率及自然妊娠率。

1.4 统计学方法

采用统计学软件SPSS 22.0分析处理。计数资料采用例和率表示，组间采用无序分类卡方检验。计量资料采用均数和标准差表示，符合正态分布且方差齐，组间采用独立样本t检验；若不符合正态分布，则使用秩和检验。检验标准α=0.05，所有检验均为双侧检验，以P<0.05为差异具有显著性。

2 结果

2.1 临床疗效

治疗组的临床有效率(95.00%)显著高于对照组(80.00%)(P<0.05)，见表1。

表1 两组临床疗效比较

2.2 卵巢功能

治疗前，两组的FSH、E2、LH水平比较无显著差异(P>0.05)；治疗后，两组的FSH、LH水平均上升，E2水平均下降，且治疗组的FSH、LH显著高于对照组(P<0.05)，E2显著低于对照组(P<0.05)，见表2。

表2 两组卵巢功能比较

2.3 TIMP-1、MMP-9水平

治疗前，两组的TIMP-1、MMP-9水平比较无显著差异(P>0.05)；治疗后，两组的TIMP-1、MMP-9均下降，且治疗组的TIMP-1、MMP-9显著低于对照组(P<0.05)，见表3。

表3 两组TIMP-1、MMP-9水平比较

2.4 APN、IGF-1水平

治疗前，两组的APN、IGF-1水平比较无显著差异(P>0.05)；治疗后，两组的APN均上升，IGF-1均下降，且治疗组的APN显著高于对照组(P<0.05)，IGF-1显著低于对照组(P<0.05)，见表4。

表4 两组APN、IGF-1水平比较

2.5 不良反应

治疗组的不良反应发生率为7.50%，对照组的不良反应发生率为12.50%，两组不良反应比较无显著差异(P>0.05)，见表5。

表5 两组不良反应比较

2.6 随访情况

治疗组的妊娠率为62.50%，复发率为10.00%，对照组的妊娠率为37.50%，复发率为32.50%，两组的妊娠率和复发率比较差异具有统计学意义(P<0.05)，见表6。

表6 两组随访情况比较

3 讨论

子宫内膜异位症是常见的慢性妇科疾病，具有激素依赖性、侵袭性、易复发等特点，是导致育龄女性不孕的重要病因之一。目前临床对于该病的发病机制尚无统一认识，但普遍认可一种说法，即经血通过阴道、宫口而排出体外，但受到其他因素影响，经血从输卵管流入腹腔，并在盆腔脏器表层形成子宫内膜异位病灶，绝经后异位病灶会逐渐退化萎缩[7]，因此临床多采用手术治疗以切除病灶。

腹腔镜手术是治疗子宫内膜异位症的常用方法，也是目前临床公认诊断子宫内膜异位症的最佳方式。腹腔镜手术能够避免腔内脏器长时间的暴露，减少组织损伤，降低术后粘连的发生。此外，腹腔镜手术还能够发现开腹手术不易发现的微小病灶，切除异位内膜病灶，疏通输卵管，恢复盆腔功能[8]。然而，子宫内膜异位症具有增生、浸润、粘连、扩散等特点，仅仅通过腹腔镜手术治疗很难清除肉眼不可见的病灶，且术后具有较高复发率，因此临床认为需在术后予以药物辅助治疗，巩固治疗效果[9]。米非司酮作为一种人工合成的孕激素受体拮抗剂，具有抗孕酮与糖皮质激素的作用，其进入机体后能够与下丘脑、垂体、卵巢组织中的孕酮受体结合，从而发挥抑制卵泡刺激素、黄体生成素分泌及卵泡发育，降低雌激素水平。同时，米非司酮能够通过调节异位内膜的雌激素、孕激素水平而抑制异位内膜增生、分化，促进其凋亡，诱导异位内膜萎缩、退化，达到治疗子宫内膜异位症的目的。另外，米非司酮可诱发黄体溶解、抑制排卵，破坏子宫内膜完整性[10-11]。

本研究结果显示，治疗组的临床有效率显著高于对照组，说明腹腔镜手术联合米非司酮治疗子宫内膜异位症合并不孕症的疗效优于单独运用腹腔镜手术治疗。米非司酮通过拮抗孕酮、抑制激素分泌、抑制排卵等作用，加速子宫内膜细胞退化、凋亡以促进内膜的萎缩，从而缓解患者的痛经、盆腔疼痛等症状，在腹腔镜手术的基础上能够有效清除异位内膜。高剑华等[12]研究发现，腹腔镜术后予以米非司酮治疗的子宫内膜异位症患者的有效率为92.50%，显著高于单独腹腔镜手术治疗(有效率77.50%)，与本研究结果一致。FSH是蛋白质激素，对于生长、发育、生殖等一系列生理过程均具有调控作用；E2能够促进女性的第二性征发育及子宫内膜转变为增殖期；LH是由垂体分泌的促性腺激素，可加快卵巢血流流动。机体内卵泡产生时血清E2水平升高，因此E2可以作为检测卵巢储备功能的指标之一。FSH和LH是反映下丘脑-垂体-卵巢轴的重要指标，上升的 FSH 或者LH能够促进卵巢生发上皮间质成分的增生，促进卵巢生发上皮细胞及卵母细胞的分化，可评估卵巢的反应性与储备功能。而本研究中，治疗组的FSH、E2、LH水平改善幅度明显优于对照组，表明腹腔镜手术后予以小剂量米非司酮治疗子宫内膜异位症可有效改善卵巢功能。

MMP是由巨噬细胞、内皮细胞等合成分泌，能够促进子宫内膜细胞的异位生长，而MMP-9则能够降解基底膜及细胞外基质；TIMP是MMP的抑制性因子，可通过抑制其活性而影响基底膜及细胞外基质的更新与破坏。机体健康状态下，MMP-9与TIMP-1处于动态平衡，维持基底膜的完整性，而基底膜完整性是异位子宫内膜浸润、侵袭的重要标志，MMP-9/TIMP-1水平在子宫内膜细胞的异位黏附、种植及生长过程中具有重要作用。本研究中两组的MMP-9与TIMP-1水平均在治疗后有显著下降，但治疗组的下降幅度更加明显，且治疗的MMP-9/TIMP-1比例更接近1，说明米非司酮能够促进MMP-9/TIMP-1平衡，维持基底膜及细胞外基质完整，有效缓解症状。

IGF-1 是多功能生长因子，可促细胞增长、分化，在细胞周期的调控中起重要作用。研究表明[13]，正常子宫妇女血清IGF-1表达呈低水平状态，而在子宫内膜异位症患者血清中呈高表达。IGF-1与子宫内膜异位症的发病机制密切相关，其在病情的发生、发展中具有一定作用。APN是一种重要的脂肪细胞因子，可分泌多种激素以及细胞因子，参与机体内分泌、能量代谢以及炎症过程，在子宫内膜异位症中发挥抗纤维化作用，与疾病形成的盆腔粘连有关。本研究中两组治疗后的APN和IGF-1水平均有改善，而治疗组的改善更加明显，说明治疗组的患者病情缓解更加显著，进一步提示了米非司酮对于子宫内膜异位症的治疗作用。

不良反应方面，两组的不良反应发生率比较无显著差异，说明米非司酮的应用未增加不良反应的发生率，具有一定安全性。

通过随访发现，治疗组的妊娠率明显高于对照组，复发率明显低于对照组，提示腹腔镜术后予以小剂量米非司酮能够降低复发率，提高妊娠率。

综上所述，腹腔镜手术联合小剂量米非司酮治疗对子宫内膜异位症合并不孕症疗效肯定，能够改善患者卵巢功能，提高妊娠率，降低复发率，猜测与调节MMP-9/TIMP-1比例平衡及APN、IGF-1水平相关，且具有一定安全性，不会增加不良反应。