三国药典中别嘌醇及其制剂质量标准的比较分析

田沛霖　顾倩　周震宇　刘华明

（苏州市食品药品检验所，江苏苏州215104）

三国药典中别嘌醇及其制剂质量标准的比较分析

田沛霖顾倩周震宇刘华明

（苏州市食品药品检验所，江苏苏州215104）

为进一步完善和提高我国别嘌醇及其制剂的质量标准提供参考，比较分析《中国药典》2010年版、《日本药局方》16版和《美国药典》38版中别嘌醇原料药以及别嘌醇片质量标准的异同，并提出建议，为其更安全地应用于医药行业提供保障。

别嘌醇及其制剂；药典；中国；日本；美国；质量标准；比较分析

别嘌醇为次黄嘌呤的异构体，能抑制黄嘌呤氧化酶活性，从而阻止次黄嘌呤和黄嘌呤代谢为尿酸，是目前唯一能抑制尿酸合成的药物［1］，广泛应用于治疗痛风。近年来，别嘌醇不良反应/事件屡有报道［2-3］，一方面其用药监测和安全使用亟待加强，另一方面其质量标准也需严格把关。《中国药典》（ChP）、《美国药典》（USP）和《日本药局方》（JP）的历代版本对别嘌醇原料药及其制剂均有收载。本文详细比较分析了ChP 2010年版、JP 16版和USP 38版（以下分别简称ChP 2010、JP 16和USP 38）中别嘌醇原料药以及别嘌醇片质量标准的异同，并提出建议，为进一步完善和提高我国别嘌醇及其制剂的质量标准提供参考，为其更安全地应用于医药行业提供保障。

1　别嘌醇原料药质量标准现状

ChP 2010、JP 16和USP 38中别嘌醇质量标准综合比较见表1。三国药典对别嘌醇分子式、相对分子量、性状、溶解度等规定基本一致，但在鉴别、检查项下的测定内容以及含量测定的方法及限度等方面均有很大的差异。

鉴别项，USP 38仅红外吸收光谱一项，JP 16增加了紫外光谱，而ChP 2010则在此基础上，再增一项化学鉴别，即别嘌醇与碱性碘化汞钾反应，生成黄色沉淀。

表1　三国药典别嘌醇质量标准比较

检查项，为与《中国药典》统一，本文将JP 16“纯度”项下的重金属、砷盐、有关物质三项以及干燥失重、炽灼残渣全部归类为检查项下；将USP 38中的干燥失重、有关物质、游离肼三项也归纳于此。

通过对比发现，检查项中，ChP 2010仅有干燥失重和有关物质两项，JP 16则在此基础上还对重金属、砷盐、炽灼残渣有所规定。而在对原料药杂质的控制方面，USP 38最为严格，其有关物质限定了6种特定杂质，采用高效液相色谱法（HPLC）杂质对照品法，限定色谱柱规格、柱温、流速等，并对主峰及各杂质峰的相对保留时间、拖尾因子、限度等均作了明确规定。该项ChP 2010采用HPLC自身对照法，JP 16则采用薄层色谱法。此外，USP 38还需要采用HPLC检查游离肼的限度。以正己烷-异丙醇（95∶5）为流动相，色谱条件为：紫外检测器；检测波长310 nm；色谱柱：粒径5 μm氰基柱，规格为4.0 mm×25 cm；柱温30℃；流速：1.5 mL/min。该方法需配制定量的苯甲醛溶液及肼溶液组成标准溶液，并按规定制备供试品溶液及空白溶液。

含量测定项，三国药典所规定的限度及检测方法均不同。ChP 2010采用紫外吸收系数法，在250 nm波长处测定吸光度，按吸收系数为571计算，限度最为宽泛，按干燥品计算为97.0%～102.0%；JP 16采用电位滴定法，以0.1 mol/L四甲基氢氧化铵作为滴定液，限度为98.0%～101.0%（按干燥品计算）；USP 38则采用HPLC对照品法，以0.125%磷酸二氢钾溶液为流动相，色谱条件为：紫外检测器；检测波长230 nm；色谱柱：ODS柱，规格为4.6 mm×25 cm；流速：1.8 mL/min，并对系统适用性进行了严格的规定，其限度要求为98.0%～102.0%（按干燥品计算）。

值得一提的是，在国家药典委员会公布的ChP 2015增修订品种目录［7］中，别嘌醇及其制剂并未在列。这也意味着在2015年12月1日起实施的ChP 2015仍将继续执行ChP 2010别嘌醇及其制剂的质量标准。

2　别嘌醇片质量标准的比较分析

别嘌醇制剂，ChP 2010和JP 16均收载了一种，即别嘌醇片；而USP 38还增加了一种剂型，即别嘌醇口服混悬剂［6］。本文比较了三国药典均收载的别嘌醇片的质量标准。

2.1我国药典别嘌醇片质量标准现状

ChP 2010与ChP 2005别嘌醇片质量标准的异同点见表2。可以看到，ChP 2010性状、溶出度、含量测定等大部分项目未作修订，其中含量测定的方法同原料药一致，为紫外吸收系数法，限度为含别嘌醇应为标示量的93.0%～107.0%。改动较大的一是在鉴别项下增加了红外吸收光谱一项，要求供试品的红外光吸收图谱与对照图谱（光谱集194图）一致；二是增加了对有关物质的规定，采用HPLC自身对照法，取供试品溶液精密稀释100倍作为对照，2.5倍保留时间；色谱条件为：C18柱，流动相为甲醇-0.125%KH2PO4溶液（20∶80），检测波长为230 nm；标准规定为：供试品溶液的色谱图中若有杂质峰，单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积的0.5倍（0.5%）；各杂质峰面积之和不得大于对照溶液主峰面积（1.0%）。

相较于ChP 2005，ChP 2010对别嘌醇片质量标准的限定更为全面严格。这也符合ChP 2010的总体特点，即质控项目，尤其是有关物质的控制要求以及红外光谱在制剂鉴别中的应用等较ChP 2005大幅增加［9］。而ChP 2015中别嘌醇片未作修订，因此在未来的5年之内，将继续执行该标准。

2.2JP 16及USP 38别嘌醇片质量标准介绍

JP 16及USP 38中别嘌醇片的质量标准如表3所示，其主要检测项目基本相同，都包括鉴别、含量均匀度、溶出度、含量测定等项目。但各项又有差异，以下作具体说明。

2.2.1鉴别该项JP 16共有两个小项。其中鉴别①为紫外光谱，要求供试品溶液在248 nm至252 nm波长范围内应有最大吸收。鉴别②为薄层色谱，以硅胶GF254薄层板为吸附剂，2-丁酮-氨试液-2-甲氧基乙醇（3∶1∶1）为展开剂，紫外光灯（254 nm）下检视，供试品所显斑点应与对照品具有相同的比移值。

USP 38则只有一项鉴别，即红外吸收光谱，要求经前处理提取的样品的红外光吸收图谱应与对照图谱一致。

表2　ChP 2010与ChP 2005别嘌醇片检测项目及标准规定

2.2.2含量均匀度JP 16规定别嘌醇片需进行含量均匀度的检测。按标准配制对照品溶液及供试品溶液后，照含量测定项下方法测定含量，应符合JP 16＜6.02＞［5］的规定。

USP 38则要求依照USP 38附录＜905＞［6］的规定，根据别嘌醇片的规格决定进行含量均匀度亦或是重量差异的检测。

2.2.3溶出度JP 16采用桨法，以水900 mL为溶出介质，转速为每分钟50转，30分钟取样，滤膜滤过。用水定量稀释制成终浓度为11 μg/mL的溶液，作为供试品溶液；同时，配制相同浓度的对照品溶液。照紫外-可见光分光光度法，分别在250 nm波长处测定吸光度，计算溶出度，限度为标示量的80%。

USP 38同样采用桨法，以0.01 N盐酸溶液900 mL为溶出介质，转速为每分钟75转，45分钟取样，滤过，作为供试品溶液，并制备等浓度的对照品溶液。检测方法同JP 16，限度为标示量的75%。

2.2.4含量测定JP 16与USP 38规定的含量限度均为93.0%～107.0%。

JP 16采用紫外对照品法，根据标准配制规定浓度的对照品溶液及供试品溶液，在250 nm波长处分别测定吸光度，计算含量。

USP 38则采用HPLC。以0.05 M磷酸二氢铵溶液为流动相，色谱条件为：紫外检测器；检测波长254 nm；色谱柱：ODS柱，规格为4 mm× 30 cm；流速：1.5 mL/min。该方法严格规定了内标溶液、对照品溶液以及供试品溶液的配制步骤及注意事项，并在系统适用性中对主峰及杂质峰的相对保留时间、分离度、以及重复进样的相对标准偏差（RSD）等提出了明确要求。

3　讨论

自1953年第一版药典问世以来，ChP已经更新至第九个版本，并将于2015年12月1日起正式施行最新的第十版药典。作为我国保证药品质量的法典，药典标准直接反映了我国的药品发展水平和质量安全状况。

原料药质量与制剂质量直接相关，因此各国都制定了严格的标准，对其安全性、有效性及质量控制等方面进行全面的评价［10］。别嘌醇原料药及其制剂应用广泛，各国药典对其均有收载。

通过对比可发现，我国别嘌醇原料药的质量标准较美日相比，仍有完善的空间。例如，可参考JP 16，增加炽灼残渣、重金属等项目，检查所引入的无机杂质；含量测定采用的紫外吸收系数法，虽然操作简便，但本身所含的杂质等有可能影响实验结果，因此建议参照日美的标准，采用电位滴定法或HPLC，进一步提高专属性及精确性。此外，USP 38采用HPLC检查游离肼的限度，专属性强，精确度高。而我国药典对游离肼的检测多采用比浊法［11］或薄层色谱法［4］，准确性差，因此USP 38该方法对我国药典方法的补充具有很好的借鉴作用。

制剂方面，三国药典别嘌醇片的质量标准同样有不少差异。以溶出度为例，ChP 2010在介质体积、转速、取样时间、检测方法等方面均与日美药典不同，标准规定限度也最低（表4）。需要指出的是，别嘌醇片针对的是痛风病患者，其高发人群为中老年人，胃肠蠕动弱［12］。而ChP溶出度转速达到每分钟100转，已属于最高级。一般认为，50转搅拌强度被看作与中老年人胃肠道蠕动强度相当［13］。因此建议考虑到其特殊的生理状况，采用更适宜的转速，以更好地模拟体内溶出的实际情况。此外，含量测定也同原料药一样，建议参照日美药典的质量标准加以完善。

表4　三国药典别嘌醇片溶出度标准规定比较

当然，不可否定ChP 2010（包括即将问世的ChP 2015）对别嘌醇片质量标准的限定较为全面严格，检测内容科学、规范、合理。其中，鉴别项中的红外吸收光谱，使其专属性更强；紫外鉴别也比JP 16的标准更为严格；含量限度的标准规定与日美药典保持一致；增加有关物质的检测，能加强对杂质的控制，进一步保障药品安全性，从该项指标来看，填补了国外药典别嘌醇制剂的空白，达到国际先进水平。

值得一提的是，我国别嘌醇原料药及其制剂标准的完善与提高并非完全照搬国外现成标准，还应符合我国国情，需考虑我国别嘌醇合成工艺、检验机构设备条件等各方面因素，综合定夺，以期更好地满足国内别嘌醇原料和药物制剂的发展需求，为其更安全地应用于医药行业提供保障。

［1］国家食品药品监督管理总局.药品不良反应信息通报（第57期）：警惕别嘌醇片引起的重症药疹［EB/OL］.（2013-10-18）［2015-06-10］.http://www.sda.gov.cn/WS01/CL0078/93417.html.

［2］吴海雯，王春婷.60例别嘌醇片不良反应/事件报告分析［J］.中国新药杂志，2013，18（18）：2215-2218.

［3］郑明节，汤韧，王春婷.420例别嘌醇不良反应的文献分析［J］.中国药物警戒，2014，11（4）：225-228.

［4］国家药典委员会.中华人民共和国药典（二部）［S］.北京：中国医药科技出版社，2010.

［5］日本药局方编辑委员会.日本药局方第十六改正版［S］.东京：日本厚生劳动省，2011.

［6］The U.S.Pharmacopeial Convention.The United States Pharmacopeia 38-The National Formulary 33［S］.Baltimore，MD：United Book Press，Inc.，2015.

［7］国家食品药品监督管理总局.国家食品药品监督管理总局关于实施《中华人民共和国药典》2015年版有关事宜的公告（2015年第105号）［EB/OL］.（2015-07-21）［2015-06-10］.http://www. chp.org.cn/view/ff8080814e238d59014eaf57a082685a？a=f1#.

［8］国家药典委员会.中华人民共和国药典（二部）［S］.北京：化学工业出版社，2005：259.

［9］胡昌勤，程奇蕾，李亚萍.解读《中国药典》2010年版化学/抗生素药品质量标准的变化［J］.齐鲁药事，2011，30（1）：33-37.

［10］赵慧玲.浅谈已有国家标准的原料药的质量控制和管理［J］.中国药事，2008，22（3）：203-208.

［11］国家药典委员会.中华人民共和国药典2010年版第一增补本［S］.北京：中国医药科技出版社，2010：287.

［12］赵建亮，王素萍.痛风的种类及治疗［J］.科技创新导报，2015，12（15）：224-226.

［13］谢沐风.如何科学、客观地制订溶出度试验质量标准［J］.中国医药工业杂志，2012，43（3）：89-98.

Comparison and Analysis of Quality Standard for Allopurinol and Its Preparations in Three National Pharmacopoeias

Tian Peilin，Gu Qian，Zhou Zhenyu，Liu Huaming
（Suzhou Institute for Food and Drug Control，Jiangsu Suzhou 215104，China）

In order to further improve the domestic quality standards for allopurinol and its preparations，the quality standards for allopurinol as crude drug and tablets in ChP 2010，JP 16 and USP 38 were compared and analyzed in this paper.Suggestions were provided for the safe application of the drug in pharmaceutical industry.

Allopurinol and Its Preparations；Pharmacopoeia；China；Japan；United States；Quality Standard；Comparison and Analysis

10.3969/j.issn.1672-5433.2015.12.008

2015-07-24）

田沛霖，女，硕士，药师。研究方向：微生物与生化药学。通讯作者E-mail：ah_leen7468@sina.com