1例阿德福韦酯致范可尼综合征并继发低磷性骨软化症的药学监护

赵俊　辛晓玮　赵杉杉　姚文　隋忠国

（青岛大学附属医院药学部，山东青岛266003）

1例阿德福韦酯致范可尼综合征并继发低磷性骨软化症的药学监护

赵俊辛晓玮赵杉杉姚文隋忠国

（青岛大学附属医院药学部，山东青岛266003）

目的：对1例阿德福韦酯致范可尼综合征并继发低磷性骨软化症患者的病例特点进行总结，并结合文献资料，探讨该类患者的药学监护要点。方法：检索近年来国内外有关阿德福韦酯引起低磷性骨软化症的相关文献，并结合临床中1例患者的诊疗情况，指导该类患者进行正确的补磷以及相关指标的监测。结果：通过停用阿德福韦酯或换用其他抗病毒药物，并予以补磷、补钙、补维生素D等对症治疗，可以达到良好的预后。结论：凡服用阿德福韦酯的患者，无论剂量大小，均需定期进行相关检查，以监测是否发生范可尼综合征。一旦发生，应立即换用其他抗病毒药物。

阿德福韦酯；范可尼综合征；低磷性骨软化症；药学监护

阿德福韦酯是一种口服单磷酸腺苷核苷酸的无核苷类似物，在体内磷酸化为有活性的代谢产物阿德福韦酯二磷酸盐后通过抑制HBV-DNA多聚酶的活性而起作用［1］。于2005年在我国上市，有片剂和胶囊两种剂型，临床上用于治疗有乙型肝炎病毒活动复制证据、并伴有血清氨基酸转移酶（丙氨酸氨基转移酶或天冬氨酸氨基转移酶）持续升高或肝脏组织学活动性病变的肝功能代偿的成年慢性乙型肝炎患者。其常见的不良反应有：白细胞减少、腹泻、脱发、尿蛋白异常、肌酐升高等。随着阿德福韦酯在临床的长期广泛应用，阿德福韦酯相关性范可尼综合征的报道日趋增多，我院临床药师参与1例阿德福韦酯致范可尼综合征并继发低磷性骨软化症［2］患者的临床治疗，为探讨该类患者的药学监护要点，现将病例汇报如下：

1　病例及治疗经过

患者男，36岁，2年前外伤后渐出现腰骶部、脚部疼痛，晨起重，未予特殊治疗，1年前骨痛症状加重，腰骶部疼痛明显，活动受限，渐出现颈椎、肩胛骨、肘窝疼痛，双臂不能上举，双脚抬起困难，行走疼痛，伴全身皮肤瘙痒、蜕皮，于当地医院就诊，行X线检查示左侧多肋骨骨折、S2骨折，骨密度检查示严重骨质疏松，尿蛋白（++），予黄葵胶囊、百令胶囊治疗，为求进一步诊治，入住我院。患者平素身体一般，既往乙型病毒性肝炎史6年，入院前因乙型病毒性肝炎服用阿德福韦酯4年余，并且自行超剂量（20 mg，qd）服用2年余。入院后患者停用阿德福韦酯，改为口服恩替卡韦分散片（0.5 mg，qd）抗病毒治疗，查pH 7.31，Cl-112.31 mmol/L，尿素氮7.91 mmol/L，尿酸85 mmol/L，血磷0.33 mmol/L，血钾3.45 mmol/L，CO220.49 mmol/L，尿蛋白（+），尿葡萄糖（++），结合症状、体征、实验室检查，考虑该患者骨质疏松严重，低磷血症、高氯性酸中毒，蛋白尿、葡萄糖尿，泌尿系统超声检查示肾皮质回声异常，入院后给予枸橼酸钾溶液10 mL，tid，po，骨化三醇胶丸0.25 μg，qd，po，碳酸氢钠片0.5 g，tid，po，葡萄糖酸钙1 g，qd，静推，唑来膦酸5 mg，100 mL，静脉滴注，并嘱患者高磷饮食（蛋黄、猪肝、瓜子、大杏仁、燕麦、酵母粉等）等对症治疗，症状好转。

诊断：范可尼综合征导致的低磷性骨软化症。入院第5天复查血气分析，pH 7.27，较之前更低，碳酸氢钠片加量至1.0 g，tid，尿常规蛋白转阴，复查血磷0.43 mmol/L，较入院有所升高，嘱患者家属购买中性磷溶液：磷酸氢二钠73.1 g+磷酸二氢钾6.4 g+水1 000 mL，口服10 mL，tid后90 min测血磷0.49 mmol/L，3天后给予患者中性磷溶液加量至30 mL，tid，血磷（0-60-90 min）0.53-0.68-0.61 mmol/L，1天后给予患者中性磷溶液30 mL，qid，空腹状态、口服后60 min，90 min分别测血磷，显示血磷（0-60-90 min）0.63-0.76-0.68 mmol/L，患者口服磷30 mL，qid后血磷峰值接近正常，予出院。出院带药：中性磷溶液30 mL，qid，枸橼酸钾溶液10 mL，tid，骨化三醇胶丸0.25 μg，bid，碳酸钙1片，qd，碳酸氢钠片2片，tid。患者出院时，全身骨痛明显好转，血磷及血尿酸等实验室指标恢复。

2　药学监护探讨

范可尼综合征是肾脏近端小管非选择性功能缺陷性疾病，过去曾一度认为该综合征主要为遗传性疾病，但后来的资料提示其病因多为获得性。该综合征的特征为氨基酸尿、肾性糖尿、磷酸盐尿、尿酸尿、碳酸氢盐尿、高氯性代谢性酸中毒和各种因肾脏转运障碍而引起的电解质紊乱，以及由此产生的某些并发症［3］。常伴有低钾血症、低钙血症。低磷血症时，钙磷乘积降低，影响骨矿化，细胞内磷不足可降低1-a羟化酶活性，使肾内1，25（OH）2D3合成减少，从而导致骨矿化不良，表现为碱性磷酸酶升高，成人表现为佝偻病、牙齿松动或脱落，甚至身高的短缩［4］。低磷性骨软化症常因骨痛、关节痛而就诊，且往往由于显著的骨密度减低而被误诊为原发性骨质疏松症。临床上对于成年起病且无相关家族史者应首先考虑获得性，而这其中除肿瘤外，药物所致者不可忽视。该患者有长期超剂量口服阿德福韦酯治疗慢性乙型病毒性肝炎的用药史，用药期间出现进行性骨关节痛，且患者的临床症状出现时间与服用阿德福韦酯时间平行，而在停用阿德福韦酯并补充枸橼酸钾后临床症状缓解。实验室检查示低血磷、高尿磷，碱性磷酸酶（ALP）增高，血钙及甲状旁腺激素正常，血气分析正常；X线检查及骨扫描显示骨软化症。且停药并给予补磷后血磷恢复正常，症状缓解。因此，阿德福韦酯致范可尼综合征低血磷性骨软化症的诊断明确。此外，患者在用药期间还出现低尿酸血症、尿氨基酸（+）、蛋白尿、尿α1微球蛋白（α1-MG）增高，考虑为阿德福韦酯导致的范可尼综合征。对于该类患者的药学监护点，探讨如下：

2.1停用阿德福韦酯或换用其他抗病毒药物

本患者入院后换用了恩替卡韦，有研究［5］提示给予换用恩替卡韦后，血磷可以自动上升，该患者在换药并联合补磷治疗后血磷恢复正常。提示临床药师一旦发现范可尼综合征导致的低磷性骨软化症应首先停用阿德福韦酯或换用其他抗病毒药物。

2.2补钾治疗

该患者生化特点为低磷血症、高氯性酸中毒，应给予补磷、纠酸为主，患者入院查血钾3.45 mmol/L，考虑近端肾小管酸中毒补碱后可增加钾的排泄，故予口服枸橼酸钾10 mL，tid，以补钾，在补钾过程中，应监测血钾波动情况，随时纠正补钾量。

2.3补磷治疗［6］

目前常用的补磷制剂是中性磷溶液，由于肾脏排磷迅速，因此服药时间应在24小时内平均分布，如果1天使用3次，可能会出现夜间肾脏将血磷大量排出，因此为了更好、更迅速地纠正血磷水平，可以采用每6小时1次或每4小时1次。该患者使用10 mL，tid及30 mL，tid方案后，血磷仍不能上升至正常水平，给药方案改为30 mL，qid后，血磷升至正常。另外一些患者在口服磷制剂时会出现腹泻，为减少该不良反应，可采取小剂量起始，逐渐加量的给药方式使患者适应。如果患者血磷水平低于0.3 mmol/L时应静脉补磷［7］，给予磷酸盐10 mg/（kg·d），当血磷升至0.63 mmol/L改为口服补磷治疗。富含磷的食物包括：蛋黄、猪肝、瓜子、大杏仁、燕麦、酵母粉等。

2.4补钙及维生素D

补磷的同时应根据患者的骨骼情况，给予补钙和补充维生素D的治疗。该患者入院后给予骨化三醇胶丸0.25 μg，qd，po，葡萄糖酸钙1 g，qd，静推，唑来膦酸5 mg，100 mL，静脉滴注以及补钙及补充维生素D治疗。补钙药物使用过程中，应告知患者所使用药物可能发生的不良反应，例如使用唑来膦酸可能发生类似“感冒”样的症状，头痛、肌痛、发热等，大多数会出现在用药后3天内，且绝大多数于3天内缓解。

2.5避免竞争性肾排泄

阿德福韦酯主要通过肾小球滤过和肾小管主动分泌的方式经肾脏排泄［8］。因此该类患者应避免与其他通过肾小管主动分泌的药物同时服用，避免因竞争相同的排泄途径，而引起阿德福韦酯的血药浓度升高。

3　小结

2014年12月10日国家食品药品监督管理总局发布第64期《药品不良反应信息通报》，提示关注阿德福韦酯致低磷血症及骨软化风险。国家药品不良反应监测数据库共收到阿德福韦酯引起骨软化的不良反应病例报告21份［9］。不良反应除骨软化外还表现为肾小管酸中毒、肾小管病变、范可尼综合征、骨折等，并均伴有血磷降低。阿德福韦酯引起的骨软化发生周期长，病程进展缓慢，多在用药3年后发生，初期可能有血磷降低，采取停药或相关对症治疗等措施，可达到良好的预后效果。

一旦确诊阿德福韦酯致低血磷性骨软化症，应立即停药或换用其他抗病毒药物，并口服中性磷溶液、补钙及活性维生素D3。饮食方面，应嘱患者高磷饮食，例如牛奶、蛋黄、猪肝、瓜子、大杏仁、燕麦等。文献报道，停药及补磷治疗后12～15周患者血磷正常，症状缓解［10］。该患者确诊后给予积极补钙和补充活性维生素D、高磷饮食并口服中性磷溶液，3周后出院，血磷指标恢复正常，骨关节痛有所缓解，预后较好。综上，由于阿德福韦酯可导致低血磷性骨软化症，甚至出现范可尼综合征，对长期服用阿德福韦酯的老年人、饮酒、合并慢性病者，用药期间应定期监测血磷、ALP、肾功能、尿常规，以尽早发现，及时停药，并补充中性磷治疗。该病例提示临床药师应告知患者在服用阿德福韦酯时可能出现低磷血症及骨软化，嘱其定期监测肾功能和血清磷。如果出现血磷降低、腰酸腿痛、行走障碍、四肢无力、骨痛、骨折等症状，及时就医。

［1］茅益民，曾民德.抗乙型病毒性肝炎新药——阿德福韦酯［J］.中华肝脏病杂志，2004，12（1）：62-63.

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［8］蒋晔，徐智儒，张晓青.阿德福韦酯药动学研究进展［J］.中国药学杂志，2005，40（1）：6-10.

［9］国家食品药品监督管理总局.食品药品监管总局提示关注阿德福韦酯的低磷血症及骨软化风险［EB/OL］.（2014-12-10）［2015-06-05］.http：//www.sda.gov.cn/WS01/CL0051/110621.html.

［10］Kim DH，Sung DH，Min YK.Hypophosphatemic osteomalacia in-duced by low-dose adefovir therapy：focus on manifestations in the skeletal system and literature review［J］.J Bone Miner Metab，2013，31（2）：240-246.

Pharmaceutical Care of One CaseofHypophosphatemic Osteomalacia Secondary by Fanconi Syndrome Caused by Adefovir

Zhao Jun，Xin Xiaowei，Zhao Shanshan，Yao Wen，Sui Zhongguo
（Pharmacy Department of the Affiliated Hospital of Qingdao University，Shandong Qingdao 266003，China）

Objective:To summarize the feature of one case of hypophosphatemic osteomalacia secondary to Fanconi syndrome caused by adefovir and discuss the key points of pharmaceutical care of these patients.Methods: The correct phosphorus supplement and monitoring of relevant indexes in patients with hypophosphatemic osteomalacia caused by adefovir were guided by combination of the clinical situation of a patients and the relevant data in recent years.Results:The patient got eusemia after withdrawal of adefovir or substitution with other antiviral drugs as well as symptomatic treatment including the supplements of phosphorus，calcium and vitamin D.Conclusion:All the patients receiving adefovir ester，regardless of the dosage，needed the relevant inspection regularly.Once Fanconi syndrome occurred，other antiviral drugs should be used immediately instead of adefpvor ester.

Adefovir Dipivoxil；Fanconi Syndrome；Phosphorus Osteomalacia；Pharmaceutical Care

10.3969/j.issn.1672-5433.2015.12.009

2015-07-01）

赵俊，女，药师。研究方向：临床药学与药学服务。通讯作者E-mail：zhaojun198612@sina.com

隋忠国，男，主任药师。研究方向：临床药学与药学服务。E-mail：sz_guo@tom.com