科学技术发展对药品监管科学的影响及启示

时间：2024-07-28

涂明珠，聂淑华，夏红英，葛渟，高菁，刘小辉

1.江西省药品检验检测研究院，国家药品监督管理局中成药质量评价重点实验室，江西省药品与医疗器械质量工程技术研究中心，江西南昌 330029；2.江西省药品检查员中心，江西南昌 330029；3.江西省药品监督管理局，江西南昌 330029；4.江西省医疗器械检测中心，江西南昌 330006

科学技术是药品监管科学得以兴起和发展的动力和基础。监管科学从20 世纪70 年代萌芽兴起，50 年来其发展日新月异，在药品监管工作中发挥了举足轻重的作用。回溯监管科学发展历程，科学与监管的发展相互作用、密不可分，先进技术的应用改变了临床诊疗手段，推动了医药行业的创新，显著提高了药品监管效率。探索我国药品监管科学的发展状况，可以从中受到多方面启示。

1 监管科学的起源

监管科学是跨学科(interdisciplinary)和多学科(multidisciplinary)的，几乎依赖于所有的科学学科。监管科学的一个关键特征是试图预测未来的事件，涉及食品、药品、环境、安全、经济和其他许多人类活动，以规避法律法规和政策制定等产生不利后果，同时促进良好的监管环境的形成。监管科学还包括在法庭上评估科学主张的有效性，以及协助许多其他政策决策制定［1］。

“监管科学”一词最早出现在1970 年12 月美国环境保护署（EPA）成立后不久，但当时监管科学没有得到公众认可，在形成新学科上也没有达成共识。美国食品药品监督管理局（FDA）、欧洲药品管理局（EMA）、日本医药品医疗器械综合机构（PMDA）对监管科学的定义有不同表述（见表1）。

表1 FDA、EMA、PMDA对监管科学的定义

2 科学技术发展对药品监管科学的影响

药品监管科学活动旨在加速新药的开发，同时确保药品的安全性和有效性。FDA 的药物评估和研究中心（CDER）组织了来自各种科学学科的科学家参与到新药研发和药品审查的活动中，共同促进监管科学的发展［4］。

2.1 医学发展对监管科学的影响

医学对疾病的认知是药品研发创新的源泉。医学科学的发展经历了经验医学、循证医学到转化医学、精准医学等发展阶段。排除经验医学因其结果的重现性差并未得到科学界的认可，循证医学、转化医学到精准医学的发展都在影响着监管科学发展进程。目前，以临床流行病学和药物流行病学等相关学科为基础的循证医学证据依然是当代药品监管机构制定决策的重要依据，主要表现为以客观科学研究结果为证据，从而制定患者治疗方案。循证医学证据发展经历了三个重要阶段：随机对照试验（RCT）、Meta 分析/系统评价、GRADE 系统。这些循证医学标准常因各种原因，如短期研究数据与实际临床效果不符合、研发成本增加和受试者不符合标准等因素，降低了药物临床研究的质量，在新药研发中耗费了大量的时间及人力物力。转化医学走入公众视线源于1994 年，Cancer 杂志上刊出一篇文章《转化研究和癌症控制中的行为科学》［5］，提出用转化性研究来指导癌症的防控。20 世纪末，社会界关于高昂研究经费未给健康带来显著改善的声音，使得美国国立卫生研究院（NIH）迫于压力提出了转化医学，希望通过将基础知识向临床治疗的转化，促进健康水平的提升。数年之后，在2005年，NIH 开始实施其医学研究发展路线图计划，倡导开展临床与转化医学研究。2006 年，NIH 正式建立了临床与转化科学基金（CTSA）项目，资助建立临床与转化科学中心，以推进转化医学快速发展。转化医学的主要目的就是要打破基础医学与药物研发、临床及公共卫生之间的固有屏障，从而连接实验室到病床，把基础研究获得的知识成果快速转化为临床和公共卫生方面的防治疾病新疗法。在美国，现代药品监管科学的推进与转化科学的进步密不可分，监管科学与转化科学可以共用已经建立的转化科学研究网络等基础设施，监管科学的过程也与转化科学存在共同阶段性特征。精准医学的出现是在2001 年科学家们第一次完成人类基因组草图后。因为对疾病的精准诊断、评估、预防以及治疗有了科学研究基础，以组学研究、队列研究为主要内容的新型诊断检测技术对疾病重新认知，药物研发模式发生了颠覆性变化。2016 年12 月美国前总统奥巴马签署了《21 世纪治愈法案》，其核心内容是加快FDA 对药品和医疗器械的审评和批准；加强基础医学研究，鼓励医学创新。由此可见，医学科学的发展不仅为监管科学提供研究基础，同时奠定了监管科学发展的方向。

2.2 信息技术对药品监管科学的影响

1998 年开始，FDA 向发起人、公众和商业实体提供不良事件报告系统（AERS）中的脱敏化（de-identified）数据，同时通过与技术专家合作开发了复杂贝叶斯统计方法，如多项伽玛泊松分布缩减关联算法，使得高级数据挖掘成为可能。2012 年8 月，AERS 过渡至FDA 不良事件报告系统（FAERS），并一直运行至今，已作为一个集中式计算机化信息数据库，被FDA 和其他药物警戒人员广泛用于上市后药品安全性监测。2009 年，FDA 的药物计量学部运用定量药理学模型来指导早期新药研发（包括I 期和Ⅱ期临床试验）、Ⅲ期临床试验，优化设计试验方案，从而提高试验的成功率及降低研发成本。同时，CDER 与药代动力学专家合作验证并应用了定量药理学模型作为新的审评工具，至今这些模型被广泛应用在新药审评的工作中。2012 年，美国国会批准《食品药品监督管理局安全和创新法案》（FDASI）明确提出了要建立可预测、高效透明和准确的审评模式；通过计算机和统计方法分析数据，研究及确立新的生物标志物。2008 年5 月，FDA 发起了前哨行动倡议，开始为系统开发提供信息，2016 年2 月该系统正式启动，随着时间推移，前哨行动（Sentinel Initiative）项目开发了世界上最大的专门用于医疗产品安全的多站点分布式数据库，通过利用现有的医疗保健服务数据系统（例如，电子健康病历系统、保险报销数据库、患者登记管理系统）帮助FDA 进行上市后医疗产品的主动监测，用于支持型药物流行病学研究［6］。药物开发工具和审评工具的开发使用，以及近年来使用前哨系统来加强真实世界证据（RWE）使用，无一不是建立在信息技术中大数据和各类算法模型的基础之上。

2.3 其他新兴技术对药品监管科学的影响

在医学发展和信息化技术发展促进和挑战监管科学的同时，其他科学技术的发展也为监管科学开辟了新的道路。譬如美国政府有一项研究与开发（R&D）计划：国家纳米技术计划（NNI），超过30 个联邦部门、独立机构和委员会共同促进该技术和工业的持续变革，从而造福社会。该项技术广泛应用于美国的国土安全、医药、交通、能源、食品安全和环境科学等方面，在医药创新方面也取得了诸多的突破性进展［7］。例如纳米技术研究人员正在研究多种不同的治疗方法，其中纳米颗粒可以将药物封装到芯片中给药，以达到靶向用药的效果［8］。纳米技术的进步使得转化医学和精准医学可行性增加。

为了应对各种科学技术发展促进的监管产品创新，FDA 下属机构药品评价和研究中心（CDER）成立了应用监管科学部（DARS），其任务是将新科学带入CDER 的审查过程，通过开发和实施新的监管审查工具和方法评估其监管产品的安全性、有效性、质量和性能。由药理学家、生物学家、化学家、计算科学家和临床医生组成的跨学科团队，集中应对关于具体审查问题和开发预测模型、工具和生物标志物的长期项目等挑战性监管问题。同时，FDA大力推进监管科学的发展，2011 年公布“推进监管科学的战略计划”，其所属首席科学家办公室（OCS）2012 年设立监管科学和创新卓越中心项目，采取与学术机构签署合作协议的形式，为学术机构提供与FDA 科学合作的机会，以期更好利用最新的科学技术指导监管决策，同时促使其更专注于监管科学的进步［9］。

3 启示

现代科学技术为药品监管提供了崭新的科学理论、方法和手段，使监管诸要素有效地组成一个整体，从而最大限度地发挥作用，不断提升科学监管的能力水平。

3.1 忠实践行监管科学是药品监管机构的根本宗旨

以患者的用药安全和健康为中心是监管科学的根本宗旨，也是监管决策的价值判断。美国FDA 成立百余年来，经历了许多重大的药品安全事件，也经历了很多挫折，在此期间商业利益和公众健康之间的矛盾斗争，从来没有停息过，有人甚至要求解散FDA。但是FDA 还是在利益和风险交织的决策中，始终把维护公众健康放在了首位，在保障美国公众安全健康方面发挥了至关重要的作用。也正因为如此，FDA 已成为世界范围内食品药品监管的权威机构。由此可见，监管机构的权威来自坚定不移地扮演公众健康保护者的角色，它所代表的公平正义最终得到公众和社会的理解、支持和尊重。

3.2 科学证据是监管决策的基础

监管科学是建立在科学证据基础之上的跨界学科或边缘学科，监管决策包括药品批准前的审评决策和药品上市后的监督决策，都必须依据于科学证据。比如，Ⅲ期临床试验，是治疗作用确证阶段，目的是进一步验证药物对目标适应证患者的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系，最终为药物注册申请的审查提供充分的依据，试验一般应为具有足够样本量的随机盲法对照试验，从中取得的数据，是做出评价结论的唯一依据。1987 年至1993 年，美国FDA 的CDER 开展了多项工作以开发更好的定量药理学。应用定量药理学模型指导早期新药开发，可以极大地减少在临床试验中服用无效药物剂量患者的数量，并且在有些情况下可以免去不必要的临床试验，运用模型指导Ⅲ期临床试验，可以帮助优化设计方案，从而提高实验的成功率，大大降低成本。监管科学强调科学证据适用于药品从研发到使用的全生命周期监管，无论技术审评时提出评价意见，还是行政处罚时确定自由裁量额度，都必须做到不仅有法可依，而且证据明晰、充分，无懈可击，经得起法律和时间的检验。监管机构的审评、检验、执法人员一定要有“科学证据思维”。

3.3 创新是监管科学发展的强大动力

创新的本质是突破，创新活动的核心是“新”。创新包括药品监管体制机制创新、理论创新、监管方式创新、人才创新、科技创新等多个方面，但科技创新是最为关键的。美国、日本等发达国家，其监管科学之所以走在世界前列，医药行业之所走向全世界，最重要的原因之一就是把创新摆在特殊重要的位置，通过立法立规和增加财政经费保障等措施，鼓励和支持创新，比如2016 年美国总统签署的《21 世纪治愈法案》，日本2011 年通过的《基本科学技术计划》，EMA2018 年发布的《监管科学2025 规划：战略思考》，这些法律、规章的实施，产生了强有力激励作用，水平高、疗效佳的医药新产品如雨后春笋不断涌现，监管的理念、手段、方式等也随之创新、改变，医药行业与监管机构形成良性互动，各方利益在法律框架内得到平衡。这就说明，创新强有力推动了医药行业发展，促进了监管科学工具、标准、方法的开发。我国的监管机构要学习借鉴发达国家的先进经验，牢固树立创新意识，通过创新破解当前制约监管科学发展的“瓶颈”，当下要着力完善药品监管体系，理顺监管体制机制。

3.4 人才的培养是监管科学的有力保障

科学技术对监管科学的影响，实质上是人才的影响，这种影响是人才的人生态度、工作作风、工作能力以及人才所掌握的法律、政策、科学知识等所形成的综合影响。美国药品监管科学学科的构建，从识别药品监管先进科学技术挑战所需的知识的障碍或差距入手，确定监管人才的胜任要素，并据此设计针对性的教育项目和课程。FDA 为审评人员和其他监管人员提供了长期培训课程，短期的培训为3 年或3 年以上时间，正式课程辅以导师指导下的实践活动，类似于学徒制。CDER 设有员工学院，共设有50 多门课程，大部分为研究生水平课程。2011 年，FDA 扩大培训计划，创建了CDER 联合培训模式，公开发布监管学科人才应当具备的能力清单，还设立了局长奖学金计划，使学者们能在FDA 学习监管技能，并进行为期两年的项目研究［10］。我国高度重视监管人才的培养，培训教育的方式也多种多样。但总体上看，监管科学学科带头人和拔尖的“监管实践者”仍然很少，在县一级就更少了。为此，要制定人才培养战略计划，并抓紧组织实施，同时营造不拘一格降人才的良好环境，使优秀人才脱颖而出。