伏立康唑的骨代谢毒性：基于FAERS 对伏立康唑上市后不良反应信号的挖掘与分析

万青，赖鑫，彭洪薇，潘德城，胡锦芳，胡翔

南昌大学第一附属医院，江西 南昌 330000

侵袭性真菌感染是免疫功能低下患者常见的并发症，其发病率高并且死亡率高［1］。其主要预防及治疗药物包括：两性霉素B、三唑类、棘白菌素类等，由于两性霉素B 的毒副作用［2］，三唑类抗真菌药物已成为治疗和预防许多系统真菌病的一线药物［3］。

伏立康唑于2002 年被美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市，是具有广谱抗真菌活性的第二代三唑类抗真菌药物，目前是侵袭性曲霉感染和克柔念珠菌感染的一线治疗药物［4-5］。伏立康唑现有静脉制剂及口服制剂2 种剂型，其生物利用度较高，静脉制剂与口服制剂可相互转换。近年来，随着抗真菌药物的广泛使用和不规范使用亦导致了各种耐药菌的出现，伏立康唑使用量越来越大、使用时的合并疾病越来越复杂，其药物不良反应风险也越来越高［6-7］。因此，我们需要密切关注抗真菌药物的联合用药状况，了解药物自身的不良反应情况，尽量避免药源性不良事件的产生，提高患者的用药安全性。

伏立康唑说明书提到其不良反应以神经功能损害、视觉损害、肝肾功能损害以及心血管系统损害较为常见［8］。但其上市后的安全性评价相对较少。基于此，本研究拟通过FDA 不良事件报告系统（FDA Adverse Events Reporting System，FAERS）对回顾性药物警戒研究，使用最新的药品不良事件（ADE）报告，结合国内外药品说明书，对真实世界中伏立康唑的不良反应（ADR）进行信号挖掘及分析，为临床合理用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 数据来源

本研究选用FDA 建立的FAERS 数据库。FARES数据库是FDA 按季度公示的公开数据库，由患者、药师、律师、医院和药厂等报告给FDA 的药品不良事件构成。本研究提取2004 年第1 季度至2020 年第3 季度共63 个季度关于伏立康唑的不良事件报告。

1.2 数据筛选

数据包括患者的人口学和行政信息、药物/生物信息、不良事件、患者结果、报告来源、药物治疗的开始和结束日期等内容，使用JAVA 数据库对其进行去重。删除重复报告后，以FDA 批准药品及不良反应公众数据库中伏立康唑的通用名“voriconazole”和商品名“VFEND”为检索词，从中筛选出以伏立康唑为首要怀疑药物的报告共计8 601 例。不良反应发生时间为不良事件时间减去药物治疗的开始时间。

1.3 数据分析与统计

按照国际医学科学组织理事会发布的《国际医学用语词典》（Medical Dictionary for Regulatory Activities，MedDRA）中药物不良反应术语集首选系统器官分类（system organ class，SOC）和首选术语（preferred term，PT）进行映射及标准化，本研究采用MedDRA（23.1）对所有SOC 及PT 进行分类。本研究采用报告比数比（reporting odds ratio，ROR），比例报告比值比（proportional reporting ratio，PRR）识别药物和不良事件（AE）之间的关联［9］，两种风险信号分析方法的计算公式和判断标准见表1。在本研究中，当2 项指标中至少有1 项符合标准时，提取AE［10-12］。所有统计分析均使用Microsoft Excel 2019 完成。

表1 两种风险信号分析方法的计算公式及判断标准

2 结果

2.1 ADE 报告的基本情况

2004 年一季度至2020 年三季度FARES 数据库去重后共收集到12 552 807 份报告，其中首要怀疑药物为伏立康唑的ADE 报告共8 601 份。伏立康唑不良事件报告以男性患者居多（51.69%），在已知年龄的患者中，中位年龄为49 岁，报告人员以医务工作人员为主（75.99%）。报告基本信息见表2。

表2 伏立康唑相关不良事件报告基本信息

2.2 不良反应信号分析结果

根据两种分析方法，对获得的ADE 报告进行数据分析，得到496 种以伏立康唑为首要怀疑对象的信号PT，对其进行筛除，排除产品问题、各类损伤及手术并发症等与药物无关的信号，最终获得375 种信号PT。表3 列出了PRR 和ROR 值前20位的不良反应信号，信号强度强的前20 位的PT 说明书未提及的共计7 个，分别为：氟化物增加、黄斑浑浊、氟中毒、出血时间缩短、肥大性骨关节病、舌坏死、高转换型骨病，多为骨代谢相关ADR。

表3 伏立康唑不良反应信号强度前20的首选术语

2.3 骨代谢相关ADE 结果分析

进一步对这些骨代谢相关ADE 分析，如表4所示，骨代谢相关ADE 发生人群大部分集中在成年人（18～64 岁），滑膜炎男性患者较女性患者多（50vs28），高转换型骨病报道较少，均为女性患者（3vs0），其他骨相关性ADE 男女性发生报告数类同。对于影响骨代谢的氟化物而言，其氟化物增加在成年人（18～64 岁）中报道较多，报告总体呈逐年增加趋势。对ADE 发生时间进行计算，患者均使用长时间伏立康唑后发生（≥279 d）。

表4 伏立康唑骨代谢相关不良反应事件基本信息

2.4 各系统器官分类的ADR 信号数及ADE 报告数

使用MedDRA 系统器官分类SOC 对最终筛选得到的375 种信号的ADE 进行分类，结果显示，伏立康唑有信号的ADE 涉及22 个SOC，图1 为各SOC 的信号数构成比。由图可知，ADE 报告主要集中在精神病类，眼器官疾病，各类检查（如：血液、影像、免疫等方面检查），感染及侵染类疾病，肝胆系统及皮肤及皮下组织类疾病。

图1 SOC项下伏立康唑ADR构成比

3 讨论

本研究采用药品上市后不良事件自发呈报系统数据库FAERS 进行分析，研究的数据来源于真实世界，具有相对较高的外推性。药品说明书难以包含所有安全性信息，尤其是罕见或者需要长时间用药才能表现出来的不良反应。对上市后不良事件报告系统数据进行挖掘，可以进行有益的补充。

伏立康唑是第二代三唑类广谱抗真菌药，常用于真菌感染的预防及治疗［13］。其在体内药代动力学特征为非线性，其主要经细胞色素（cytochrome，CYP）P450 2C19 代谢，并次要经CYP3A4 和CYP2C9代谢，存在较大的个体内和个体间变异［14］。本研究采取比例失衡法（ROR 值、PRR 值）计算，其值越高，代表在统计学意义上该不良事件的发生与药品使用之间的关联性越强，越有可能是潜在的不良反应［15］。本研究发现，伏立康唑不良反应信号涉及22个器官系统，尽管其已上市近20 年，临床前研究及临床研究都积累了大量的数据证实其有效性及安全性，但就其安全性而言，我们仍需不断探索以保障患者用药安全。经数据分析挖掘发现伏立康唑有375个不良反应信号，而其中仍有部分说明书未提及，就信号强度前20 位的信号而言，未收录在说明书中的信号包括氟化物增加、黄斑浑浊、氟中毒、肥大性骨关节病、出血时间缩短、高转换型骨病、舌坏死，这些信号提示伏立康唑仍然可能存在尚未被充分认识的安全性问题，在今后临床用药中需要充分关注。

关于伏立康唑的不良反应，临床上关注较多的是说明书中常见的肝毒性、QT 间期延长、黄绿视等眼部疾病。在本研究中，肝胆系统、眼器官疾病、血液和淋巴系统疾病、肾脏和泌尿系统疾病、内分泌疾病中均有信号检出，这与说明书及之前的研究结果一致；此外，我们的研究还表明精神病类和皮肤及皮下组织类疾病在ADR 上报数中占比较高，提示这两类ADR在临床用药中也需特别关注。既往也有研究针对三唑类药物的不良反应进行挖掘。刘海林等［16］对FAERS数据库中2004 年1 季度至2019 年1 季度的三唑类药物不良反应数据分析，结果显示：伏立康唑在血液和淋巴系统疾病、肾脏和泌尿系统疾病、内分泌疾病与肝胆疾病中均出现ADR 强信号；柴双等［17］对5 种三唑类抗真菌药物的药物不良反应分析发现，伏立康唑不良反应信号主要集中于消化道系统，肝脏毒性、心脏毒性如QT 间期延长和眼器官疾病如视觉障碍。均未提出伏立康唑与骨代谢毒性的相关性，本研究首次发现伏立康唑与骨代谢毒性的相关性。

伏立康唑相关骨骼系统的不良反应也有报道，但是人们很少关注到其骨关节不良反应的相关性，仅有少数散在的病例报道。有研究提示伏立康唑涉及的骨骼系统不良反应如滑膜炎等可能与体内氟的含量相关［18-22］。氟对于骨和牙齿等硬组织有很强的亲和力，一旦进入体内，绝大部分存在于这些硬组织中。体内过量的氟会明显影响钙和磷的代谢，并且大部分的氟沉积在骨骼和牙齿，所以氟过量会首先影响动物骨骼和牙齿组织的正常矿化过程；同时氟也是骨形成促进剂，大量研究证实氟化物可增加成骨作用，但是氟在体内长期大量蓄积，可引起骨代谢紊乱，导致慢性中毒，引起全身性骨骼病变［23-25］。世界卫生组织也指出，每天摄入氟大于6 mg 有发生骨骼事件的风险［26］。而伏立康唑分子结构含有3 个氟原子，占其分子总量的16.3%。其口服生物利用度可达96%，理论上其每日摄入氟的剂量可能高达62.6 mg，严重超过正常摄入量，长期使用伏立康唑的患者长期暴露于体内高浓度的氟，并产生蓄积，从而引起骨代谢紊乱导致骨骼病变。本研究结果提示伏立康唑骨代谢相关ADE 的不良反应信号强度较强，氟化物及骨骼系统肥大性骨关节病、高转换型骨病信号强度均在前20，并且大部分病例集中发生在成年人（18～64 岁），且大部分用药时间较长（≥279 d）。因此，建议长期使用伏立康唑的患者定期监测体内氟含量。

本研究也存在一定的局限。首先，由于FAERS数据无法确认服用药物的人数，因此不能计算ADR的发生率；其次FAERS 是主动自愿报告数据库，存在一定的漏报和重复报告问题；最后伏立康唑主要经CYP2C19 代谢，CYP2C19 基因多态性对于伏立康唑有效性和安全性的影响存在争议［14］。亚洲人种CYP2C19 慢代谢型比例远高于白种人和非洲裔人种，而FAERS 数据库中关于不良事件的记录多来自欧美国家人群，因此遗传背景的差异限制了基于美国FAERS 数据库得出结论的可推广性。

4 结论

本研究运用比例失衡法对伏立康唑上市后在真实世界下的不良事件发生情况进行信号挖掘及分析，结果显示伏立康唑不良反应累及的系统器官较多，提示临床在使用伏立康唑时除了需关注已知的伏立康唑相关的精神、肝脏等相关不良反应外，还需要密切关注患者其他器官系统的损害情况，如骨骼系统。研究还发现伏立康唑导致的骨病变可能与体内氟含量高存在密切关系。同时对挖掘的说明书未记载的信号，尚需要进一步研究确证。本研究基于真实世界数据进行研究，提供了更多的药品安全信息，可为伏立康唑临床安全用药提供参考。