沙库巴曲缬沙坦钠临床使用合理性评价

王亚玲，李方，祁瑞哲，王哲

1.郑州市第九人民医院，河南 郑州 450000；2.邢台医学高等专科学校第二附属医院，河北 邢台 054000；3.首都医科大学附属北京世纪坛医院，北京 100038

沙库巴曲缬沙坦钠是全球首个上市的血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（angiotensin receptor neprilysin inhibitor，ARNI），可以阻滞血管紧张素Ⅱ受体和抑制脑啡肽酶，起到舒张血管、预防和逆转心血管重构和促尿钠排泄等作用［1］。其心力衰竭适应证于2017 年7 月获得国家食品药品监督管理总局（China Food and Drug Administration，CFDA）批准，并正式进入中国；其高血压适应证于2021年6 月获得国家药品监督管理局（National Medical Products Administration，NMPA）批准［2］（CFDA 于2018 年9 月更名为NMPA）。随着国内外指南推荐ARNI 作为射血分数降低（heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF）心衰的一线用药并优先于血管紧张素转化酶抑制剂（angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI）/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（angiotensin Ⅱ receptor blocker，ARB），沙库巴曲缬沙坦钠的使用量不断增加，但我国患者临床应用时间有限，部分医生缺乏应用经验，存在潜在不合理用药风险。根据研究［3-4］可知，沙库巴曲缬沙坦钠常见不良反应有低血压、高钾血症、高尿酸血症、上呼吸道感染、头晕等。在临床应用中不合理的剂量或联合用药有可能导致低血压或高钾血症的发生，影响患者预后。因此，针对不同合并症的人群及基础用药不同的患者，合理地选择剂量、频次等给药方案可显著减少不良事件的发生。本研究通过对某三级甲等医院临床使用沙库巴曲缬沙坦钠情况的合理性进行评价与分析，为进一步开展合理用药工作提供支持。

1 资料与方法

1.1 临床资料

从某三级甲等医院信息系统中选取使用沙库巴曲缬沙坦钠的住院患者病历，采用回顾性分析方法，对该医院信息系统中2021 年9 月1 日至2021 年12月31 日使用沙库巴曲缬沙坦钠的住院患者病例进行筛选，排除未执行医嘱和死亡的患者病例，共筛选获得162 份病例，详细阅读病例并统计分析。

1.2 评价方法

本研究将以沙库巴曲缬沙坦钠片说明书为基础，根据目前国内高血压和心力衰竭的指南及专家共识［2,5-8］为依据，分别对病例中患者的适应证、用法用量、联合用药、禁忌证、ACEI/ARB 转换的规范性进行合理性评价。

2 结果

2.1 样本病例的基本特征

某三级甲等医院2021 年9 月1 日至2021 年12 月31 日期间总计获得样本162 份，其中男性患者87 例，女性患者75 例，男女构成比例分别为53.70%、46.30%。患者年龄（68.23±14.10）岁，年龄范围28～92 岁。将患者分为＜65 岁、65～75 岁、＞75 岁3 个年龄组，其中＜65 岁的有55 例，65～75岁的有56 例，＞75 岁的有51 例，且各年龄组病例数占总样本病例数的比例分别为33.95%、34.57%、31.48%。患者基本资料情况见表1。

表1 使用沙库巴曲缬沙坦钠162例的基本资料［例（%）］

2.2 临床使用合理性分析结果

根据药品说明书、指南共识及相关文献，对使用沙库巴曲缬沙坦钠患者的医嘱合格率进行综合评定。诊断为心力衰竭的患者包括慢性心功能不全急性加重、慢性左心功能不全、充血性心力衰竭、急性心力衰竭等且符合NYHA Ⅱ-Ⅳ级、左心室射血分数（LVEF）≤40%标准或高血压均为适应证合理。而对于用法用量、药物转换未严格按照说明书推荐方法给药，禁忌证使用，联合用药不适宜的点评均为不合理。在162 份样本病例中，超适应证用药的有90 例（55.56%），无适应证用药有1 例（0.62%）；用法用量使用不合理的有34 例（20.99%）；联合用药不适宜有4 例（2.47%）；禁忌证使用的有3 例（1.85%）；药物转换不合理有2 例（1.23%），具体见表2。根据药品说明书，具有相互作用的联合用药情况汇总见表3，其中属于禁忌证联用的有1 例（0.62%），不推荐合用的有3 例（1.85%）。

表2 使用沙库巴曲缬沙坦钠162例中不合理用药情况

表3 使用沙库巴曲缬沙坦钠162例中联合用药情况汇总

3 讨论

3.1 适应证合理性评价

MCMURRAY 研究［9］已证实，沙库巴曲缬沙坦钠与依那普利相比，可降低HFrEF 患者的全因死亡率、心血管死亡率和心衰住院率。沙库巴曲缬沙坦钠用于降压治疗，目前我国仅是有专家建议，尚未纳入相关指南中。本研究的162 份样本病例中，有120 例用于心力衰竭，41 例用于高血压，1 例用于急性心肌梗死。对于已确诊为射血分数降低的慢性心衰患者，建议尽早开始使用该药，而从药物经济学角度考虑，对刚诊断的轻度高血压患者使用经典降压药较沙库巴曲缬沙坦钠片更为合适。

在用于治疗心力衰竭的120 例病例中，仅有30例用于HFrEF 患者，其余均为超适应证用药。根据PARALLAX 研究［10］的结果可知，LVEF＞40%的HF 患者，在服用沙库巴曲缬沙坦钠治疗12 周时，NT-proBNP 水平较基线下降18%，且可将首次心衰住院风险降低至51%，显著延缓了肾功能恶化速度，提高了患者的生活质量。美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）已于2021 年2 月批准扩大了沙库巴曲缬沙坦钠的 适应证，用于降低成年人慢性心衰患者的心血管死亡和心衰住院风险，包括射血分数保留的心衰患者［8］。在我国人口老龄化加剧、慢病发病率持续上升以及继发的心衰患病率持续升高时期，沙库巴曲缬沙坦钠扩大心力衰竭适应证或许是大势所趋，但仍需在循证医学证据的支持下保证用药安全。建议临床对LVEF＞40%的心衰患者，如须选用沙库巴曲缬沙坦钠进行治疗，则应经药事委员会同意并备案处理。此外，Paradise 等研究［11］表明，沙库巴曲缬沙坦钠对于急性心肌梗死合并心功能不全的患者，其治疗效果在短期内并不显著，但随着时间的推移却日益明显，且具有良好的安全性和耐受性，但由于目前沙库巴曲缬沙坦钠尚未批准用于急性心肌梗死的患者，因此仍需进一步深入研究探讨。

3.2 用法用量合理性评价

本次调查样本中共发现用法用量不合理病例34 例，其中初始未减量15 例，用药频次不适宜19例。初始未减量涉及的主要问题是高龄、肝肾功能不全者。Abumayyaleh 等［12］研究不同年龄阶段患者使用沙库巴曲缬沙坦钠的临床结果表明，65 岁以上患者药物不良反应的发生率较高，可能与年龄相关的器官功能、药代动力学和药效学的改变，以及肾功能下降导致的过量用药相关。虽然沙库巴曲缬沙坦钠说明书尚未明确规定超出一定年龄后需调整剂量，但相关指南及专家共识对于年龄＞75 岁者明确提出应从低剂量开始。在本研究中，有10 例高龄患者未调整初始用量，其中2 例由于初始用量较大而发生了低血压。此外，说明书、专家建议及共识明确指出对中度肝功能损害、慢性肾脏病（3～4 期）的患者建议从低剂量50～100 mg/d 开始，终末期肾病患者不建议使用。本研究发现使用沙库巴曲缬沙坦钠的患者中有4 例（含1 例高龄患者）的估算肾小球滤过率（eGFR）＜15 mL/min，1例的eGFR＜30 mL/min 和1 例肝功能异常者均起始剂量为每次100 mg，每日2 次。建议临床对于高龄、肝肾功能不全者使用沙库巴曲缬沙坦钠时应注意其初始用量。沙库巴曲缬沙坦钠的使用频次根据适应证不同而不同。在心力衰竭患者中的用药频次建议为每日2 次，因其口服给药后在胃肠道溶解、释放、代谢为沙库巴曲、LBQ657 和缬沙坦，在3 d内可达到稳态水平。而发挥降压作用是随剂量增加而增强，故建议初始用药频次为1 日1 次，之后可根据患者血压情况进行调整。

3.3 联合用药合理性评价

PARADIGM-HF 随机双盲试验表明沙库巴曲缬沙坦钠相较于依那普利血管性水肿发生率较高（0.45% vs 0.24%）［13］，且已有试验证实脑啡肽酶抑制剂联合ACEI 治疗会升高血管性水肿的发生率［14］。说明书、专家建议及共识明确禁止沙库巴曲缬沙坦钠联合ACEI/ARB（缬沙坦除外）。本次临床合理性评价过程中，发现1 例联用ACEI，3 例联用ARB，该种联用显著增加患者血管性水肿的发生风险。应明确告知临床使用过程中避免此种联合用药。此外，心力衰竭患者及高血压患者常合并多种基础疾病，如高脂血症、冠心病等。目前说明书中还建议需谨慎联用阿托伐他汀钙，因为当二者联用时，阿托伐他汀及其代物峰浓度最高增加至2 倍，AUC最高增加至1.3 倍，潜在增加他汀类药物不良反应发生的风险。本次研究样本中，有72 例（44.44%）联用阿托伐他汀钙，建议临床在合用过程中加强患者的肝功能、肾功能、肌酸激酶的监测。沙库巴曲缬沙坦钠联合使用钾剂时，会使血钾升高以及血清肌酐升高。本研究发现二者联用有75 例（46.30%），应密切监测患者的血钾水平。此外，沙库巴曲缬沙坦钠联合二甲双胍时，可使二甲双胍的Cmax和AUC均下降23%，但具体的临床意义目前仍未知。在本次研究样本中，有32 例（19.75%）二者联用，建议使用前应评估患者的临床状态，之后密切关注患者的血糖水平。

3.4 禁忌症合理性评价

沙库巴曲缬沙坦钠可通过选择性阻断AT1 受体而抑制血管紧张素Ⅱ作用以及醛固酮的释放，使血钾浓度升高。Wachter 等［15］研究显示，沙库巴曲缬沙坦钠高钾血症的发生率约为11.3%。《沙库巴曲缬沙坦钠在基层心血管疾病临床应用的专家共识》［8］指出沙库巴曲缬沙坦钠的绝对禁忌症是血钾＞6 mmol/L，相对禁忌症为血钾＞5.4 mmol/L。本研究发现使用沙库巴曲缬沙坦钠的病例中有2 例血钾＞6.0 mmol/L（分别为6.51 mmol/L，6.14 mmol/L），1 例血钾为5.41 mmol/L 且合并糖尿病以及中度肾功能不全的高危因素，上述情况显著增加心血管不良事件的发生风险。应向临床医生强调关注患者血钾水平的重要性，避免恶性心律失常等危及生命事件的发生。

3.5 药物转换合理性评价

缓激肽是血管舒张和血管通透性的有效局部介质，半衰期非常短，可被组织和血清中的激肽迅速代谢。但若缓激肽的降解被抑制时，会使毛细血管扩张，进而发生血管性水肿［16］。ACEI 类药物与沙库巴曲缬沙坦引起血管性水肿均与抑制缓激肽的降解相关，由于两者半衰期均在10 h 左右，在停药24～36 h 后药物处于较低血药浓度，可避免加药后进一步抑制缓激肽的降解而诱发血管性水肿。因此，说明书、专家建议及共识除禁止二者联用外，还规定两药转换必须有36 h 的间隔。本研究发现有2 例未遵循上述原则，建议临床医生注意药物转换的时间间隔，增强安全用药的理念。

4 总结

沙库巴曲缬沙坦钠在我国上市时间不长，临床医生对其应用经验较少，导致其存在潜在的临床不合理应用风险。本研究通过对临床沙库巴曲缬沙坦钠使用的合理性分析，根据分析结果有针对性开展临床合理用药指导，旨在提高某三甲医院沙库巴曲缬沙坦钠的临床合理使用率。

本研究发现的不合理应用主要集中在超适应证用药、用法用量不合理上。根据研究结果，提出以下的应对措施：首先，医疗机构应重视合理用药，组织相关专家定期举行沙库巴曲缬沙坦钠合理用药的学术讲座，明确其高血压及HFrEF 的适应证。对LVEF＞40%的HF，严格执行超适应证的流程申请用药，并对仍存在不合理用药的医生及时进行通告批评。其次，我们根据本次研究的结果，优化门诊事前审核系统沙库巴曲缬沙坦钠的使用规则，对不合理处方及时事前拦截，予弹窗提醒，从源头减少不合理处方的发生［17］。联合科室开展合理用药讨论，针对本次调查中发现的首剂未减量导致的低血压2 例患者开展病例讨论，提高临床医生的风险意识。