吡咯替尼联合卡培他滨治疗晚期HER2 阳性乳腺癌的效果及对肿瘤标志物、无进展生存期的影响

叶华斌

赣州市肿瘤医院，江西 赣州 341000

乳腺癌作为女性最常见的恶性肿瘤之一，近年 来在国内呈高发趋势。乳腺癌包括HER2 阳性型、LuminalA 型、LuminalB 型及基底型等4 种亚型，其中20%左右患者为HER2 阳性型［1］，与其他类型乳腺癌相比，HER2 阳性型侵袭性高，增殖快，生存期短，预后差，病情更加凶险。在临床中常使用拉帕替尼、曲妥珠单抗等抗HER2 靶向药物结合化疗等其他治疗方式进行治疗，但由于部分患者对曲妥珠单抗存在耐药性，以及拉帕替尼、曲妥珠单抗等药物副作用大等情况［2］，仍存在部分患者治疗效果不理想。吡咯替尼是一种不可逆的双重酪氨酸激酶抑制剂，由于其作用机制与曲妥珠单抗及拉帕替尼等药物相比具有不同之处［3］，对于曲妥珠单抗具有耐药性的部分患者仍适用，作用机制更确切；卡培他滨作为氟尿嘧啶衍生物，对于肿瘤治疗同样具有较好效果。本研究应用吡咯替尼联合卡培他滨治疗晚期HER2 阳性乳腺癌，观察其治疗效果及对患者肿瘤标志物、无进展生存期的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2019 年1 月至2020 年1 月赣州市肿瘤医院收入初治后复发转移晚期HER2 阳性乳腺癌患者80 例，所有患者均随访1 年。纳入标准：（1）病理学证实为乳腺癌晚期，且荧光原位杂交（FISH）监测或免疫组织化学检查确认为HER-2 阳性，激素受体ER、PR 阴性或阳性均可；（2）心脏、肝脏、肾脏等各器官功能正常；（3）年龄为20～55 岁；（4）至少存在1 处可检测病灶；（5）患者及近亲属均已知情且签署知情同意书；（6）预计生存期≥1 年者；（7）初治后复发转移；（8）辅助及新辅助阶段使用曲妥珠单抗。排除标准：（1）妊娠及哺乳期妇女；（2）身体情况无法耐受化疗者；（3）合并有严重心脑血管疾病或其他部位肿瘤者。按照奇偶分组法随机分为观察组和对照组，其中观察组40 例，均为女性；年龄（35.37±5.64）岁；TNM 分期：Ⅲ期28 例，Ⅳ期12 例；已接受的治疗：围手术期接受新辅助曲妥珠单抗治疗；左侧21 例，右侧17 例，双乳癌2 例；绝经前26 例，绝经后14 例；浸润型导管癌25 例，黏液癌4 例，小叶癌11 例。对照组40 例，均为女性；年龄（35.21±5.38）岁；TNM 分期：Ⅲ期26 例，Ⅳ期14 例；已接受的治疗：围手术期接受新辅助曲妥珠单抗治疗；左侧23 例，右侧16 例，双乳癌1 例；绝经前24 例，绝经后16 例；浸润型导管癌26 例，黏液癌5 例，小叶癌9 例。两组患者年龄、性别、TNM 分期、已接受的治疗、发病位置等一般资料差异无统计学意义（P＞0.05）。本研究经赣州市肿瘤医院伦理委员会批准通过。

1.2 方法

对照组患者应用注射用曲妥珠单抗（上海罗氏制药有限公司，国药准字J20180073，规格：440 mg/瓶）8 mg/kg+口服卡培他滨片（正大天晴药业集团股份有限公司，国药准字H20143044，规格：0.5 g）治疗，1.0 g/m2，分早晚2 次于餐后30 min 以水吞服，每连用14 d 需休息7 d,每个治疗周期为21 d。观察组在对照组基础上更换曲妥珠单抗为口服马来酸吡咯替尼片（江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H20180013，规格：80 mg）治疗，每次400 mg，每日1 次，于餐后30 min 服下，每天需同一时间服药，持续服用。两组患者治疗开始后随诊观察1 年。治疗期间，医生参考常见不良时间评价（CTCAE）标准，观察患者毒副反应发生情况。

1.3 观察指标

根据实体肿瘤疗效评价标准（RECIST）［4］，由医生在治疗后对两组患者临床疗效进行评估，见表1。

表1 实体肿瘤疗效评价标准

无进展生存期（PFS）为首要终点，以客观疗效、不良反应及疾病控制率为次要终点；由医生根据国际癌症组织通用不良反应标准［5］，观察患者有无可逆性胃肠道反应、手足综合征、全身不良反应及脱水、厌食等，并对毒副反应发生情况进行记录；于治疗前后，取患者静脉血，制作细胞悬液并分离淋巴细胞，利用流式细胞检测仪，检测CD3+，CD4+，CD8+，抽取患者静脉血4 mL，分离血清，采用酶联免疫吸附法检测癌胚抗原（CEA）、癌相关糖蛋白抗原（CA15-3）。

1.4 统计学方法

所有数据经SPSS 18.0 软件包统计分析，计数资料以例（%）表示，以χ2检验，计量资料以表示，以独立样本t进行检验，生存曲线以GraphPad Prism8 制作，通过Kaplan-Meier 曲线描述，组间生存期比较采取Breslow 检验，以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗后临床疗效比较

观察组客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）大于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 两组治疗后临床疗效比较［例（%）］

2.2 两组患者PFS 比较

两组中位PFS 均为9 个月，两组比较差异无统计学意义（χ2=0.12，P=0.724)。

2.3 两组患者治疗后毒副反应发生率比较

两组患者治疗后毒副反应发生率比较均差异无统计学意义（P＞0.05）。见表3。

表3 两组患者治疗后毒副反应发生率比较［例（%）］

2.4 两组患者治疗前后T 淋巴细胞表达率比较

两组患者治疗前CD4+/CD8+、NK、CD3+表达率比较均差异无统计学意义（P＞0.05），治疗后CD4+/CD8+、NK、CD3+表达率均大于同组治疗前（P＜0.05），且观察组大于对照组（P＜0.05）。见表4。

表4 两组患者治疗前后血清细胞因子比较（）

表4 两组患者治疗前后血清细胞因子比较（）

2.5 两组患者治疗前后肿瘤标志物比较

两组患者治疗前CEA、CA15-3 比较差异无统计学意义（P＞0.05），治疗后CEA、CA15-3 均小于同组治疗前（P＜0.05），且观察组小于对照组（P＜0.05）。见表5。

表5 两组患者治疗前后CEA、CA15-3比较（）

表5 两组患者治疗前后CEA、CA15-3比较（）

3 讨论

在晚期乳腺癌群体中，HER2 可通过影响细胞凋亡来影响肿瘤细胞生长，抑制HER2 过表达，降低肿瘤细胞侵袭力，是治疗乳腺癌的靶点之一。本研究中两组患者治疗后ORR、DCR 小于同组治疗前，且观察组小于对照组；治疗后CD4+/CD8+、NK、CD3+表达率均大于同组治疗前（P＜0.05），且观察组大于对照组；说明吡咯替尼联合卡培他滨及曲妥珠单抗联合卡培他滨均可有效抑制肿瘤细胞增殖，且吡咯替尼联合卡培他滨相比曲妥珠单抗联合卡培他滨抑制效果更显著。HER 家族受体除HER2 外，还包括有HER1、HER3、HER4［6］，吡咯替尼通过与HER1、HER2、HER4 胞内激酶区ATP 结合位点共价结合，来阻止HER家族同源或异源二聚体形成，抑制自身磷酸化，进而阻断下游信号通路的激活，抑制肿瘤细胞的生长［7］。NK 细胞是一种广谱杀伤细胞，对于肿瘤细胞具备高度毒性作用，在抑制肿瘤细胞增殖中占据重要部分［8］，因此，当HER2 过表达受到抑制时，NK 细胞表达下降，而本研究结果正是佐证这一点，且NK 细胞在T 细胞亚群比例调节方面同样发挥重要作用，是反映机体细胞免疫状态的重要指标［9］。CD4+/CD8+则反映机体淋巴系统功能状态［10］，当肿瘤细胞增殖过程中，产生免疫抑制因子来抑制CD4+的产生、同时诱导CD8+形成，从而致使机体免疫功能处于被抑制状态，因此当肿瘤细胞增殖受到抑制时，CD4+/CD8+比值升高，机体免疫水平得以恢复到正常状态。因此，吡咯替尼对肿瘤细胞生长的抑制作用，可有效促进患者CD4+/CD8+、NK、CD3+表达增高，而本研究结果可佐证这一观点。

在肿瘤增殖期间，CA15-3 会在被裂解后进入血液循环，从而随病情的发展，CA15-3 水平会呈升高趋势［11］，而CEA 则分别是反映肿瘤细胞增殖活力的敏感指标与特异性抗原［12］，在本研究中，两组患者治疗后CEA、CA15-3 均小于同组治疗前，且观察组小于对照组，这说明吡咯替尼联合卡培他滨与曲妥珠单抗联合卡培他滨均可有效抑制肿瘤增殖，且吡咯替尼联合卡培他滨对肿瘤增殖抑制作用大于曲妥珠单抗联合卡培他滨。卡培他滨作为氟尿嘧啶衍生物，进入人体后，在逐级酶联反应作用下转化为5-氟尿嘧啶，再加上肿瘤细胞内丰富的氟尿嘧啶酸化酶［13］，致使卡培他滨对肿瘤细胞具有特异性杀伤；以及吡咯替尼对肿瘤细胞生长的抑制作用，两种药物联合应用，促使患者CEA、CA15-3 水平明显下降，患者肿瘤细胞得到有效抑制。

本研究出现毒副反应主要以胃肠道反应、脱发、中性粒细胞减少、白细胞减少、头痛及厌食等为主，然而在本研究中两组患者PFS 及毒副反应发生率差异无统计学意义，这说明吡咯替尼联合卡培他滨与曲妥珠单抗联合卡培他滨对患者PFS 及毒副反应发生影响无明显差异。初步推测是研究样本量过少，随访时间过短。理论上讲，腹泻等毒副反应可能与吡咯替尼阻断HER 家族信号通路有关［14-15］，然而具体机制尚不明确，有待后续扩大样本量开展多中心研究加以证实。

综上所述，吡咯替尼联合卡培他滨可有效抑制晚期HER2 阳性乳腺癌患者肿瘤细胞增殖，加速病情康复，具有良好疗效。