从新概念看双时相门冬胰岛素30的临床应用

解放军第二炮兵总医院内分泌科 李全民

李全民 博士研究生导师，医学博士，主任医师。第二炮兵总医院内分泌科主任，北京师范大学、苏州大学医学院兼职教授。军队内分泌专业委员会委员，中华医学会北京糖尿病学会常务委员，中国医师协会北京内分泌专业委员会常务理事，第二炮兵内分泌专委会主任委员，中华糖尿病协会副会长。《中国组织工程与临床康复》《糖尿病临床》编委，《中华糖尿病》杂志审稿专家。获军队医疗成果二等奖、军队医疗成果三等奖八项，获得五项省市级科技成果奖。在国内外学术刊物上发表论文100余篇。

引 言

药物经济学是应用现代经济学手段，结合流行病学、决策学、生物统计学等多学科研究成果，全方位地分析药物治疗备选方案(包括非药物治疗方案)的成本、效益、效果或效用，考查某种疾病的治疗方案或某一项医疗卫生政策的社会效应和经济效应，为临床合理用药和制定最佳的疾病防治措施提供科学依据，有效提高医药资源的配置和利用效率，保证用药的安全、高效、经济[1]。糖尿病是目前花费多、负担沉重的慢性病之一，发病率正在全球范围迅速增高。基于2007年糖尿病发病和死亡数据，预计2030年2型糖尿病患者的疾病负担为4501亿元[2]，将给家庭和社会带来沉重的经济负担。成本效用指标是药物治疗的最常用评价指标，糖尿病药物的成本-效率评价可以帮助患者和医生根据成本和效益来作出合理的决定，以保证治疗收益的最大化[3]。

在糖尿病控制中，除了应定期作代谢指标的监测外，还应重视对治疗满意度、生活方式、疾病控制目标等糖尿病非代谢类相关因素的监控。一些学者将良好的生活方式、满意的生活质量称为功能性健康状态[4]，这种身心状态将对提高临床治疗效果、改善患者生活质量等具有非常重要的意义[5,6]。

双时相门冬胰岛素30由30%门冬胰岛素和70%精蛋白门冬胰岛素构成，兼有短效胰岛素起效迅速和中效胰岛素作用时间较长的特点。近年来，由于双时相门冬胰岛素30的广泛使用，在其疗效和安全性等常用临床评价研究之外，众多学者对其成本效用、生活质量和治疗满意度方面进行了研究和评价。

双时相门冬胰岛素30治疗的成本效用临床研究

成本效用用于评价糖尿病及其并发症治疗的直接和间接医疗花费是否达到了预期的临床获益。具体花费包括药物费用、相关检查费用、急性及慢性并发症的治疗费用以及误工费用等[7]。

瑞士成果研究中心的效果评价中心(center for outcomes research，CORE)糖尿病模型是目前评价糖尿病治疗与经济学最常用的研究工具。该模型是一个已经过验证的计算机模拟工具，通过分析不同治疗方案引起患者发生心血管疾病、眼部疾病、低血糖、肾病和肾衰竭、神经病变、足溃疡、截肢、卒中、酮症酸中毒、乳酸酸中毒以及死亡等并发症的可能性来评价其长期的健康结局和医疗花费，同样也评价诸如低血糖等不良事件的花费[8]。

由于各国家医疗制度和花费存在一定的差异，从一个国家患者的数据来做出相关的药物经济学评价有失偏颇。出于这种情况，使用国别化的研究队列、花费、实际资料、医疗信息等作为临床可利用的数据，同时结合正在进行的大型观察性研究结果，可提供对应不同国家的、真实的药物经济学数据。

INITIATE研究[9]是一项对比双时相门冬胰岛素30和基础胰岛素在2型糖尿病患者中的疗效和安全性的全球性大型随机对照研究。该研究结果证实，较甘精胰岛素联合口服降糖药物，双时相门冬胰岛素30组患者糖化血红蛋白(hemoglobin A1c，HbA1c)降幅更大(-2.79% vs -2.36%)。另一项开放标签、随机、平行、国际多中心研究——OnceMix研究[10]，比较双时相门冬胰岛素30每日1次方案与甘精胰岛素每日1次方案作为胰岛素起始策略的疗效和安全性。对亚洲人群为期26周的观察显示，与甘精胰岛素相比，双时相门冬胰岛素30组HbA1c降幅更大(-1.25% vs -0.9%，P=0.015)，餐后及睡前血糖控制更好。

总医疗花费不仅包括糖尿病直接医疗花费，也包括其相关并发症治疗花费。因此，在CORE模型评估中，如果治疗A较治疗B可降低并发症发生频率或推迟并发症发生时间，则认为治疗A较治疗B花费更低。在此基础上，一项研究[11]利用CORE模型对OnceMix和INITIATE研究的中国亚组数据进行了分析，结果显示，在OnceMix研究中，每日1次双时相门冬胰岛素30较甘精胰岛素增加患者预期寿命0.04年(12.37年 vs 12.33年)，减少每例患者直接医疗花费59710元 (229911元/例 vs 289621元/例)；在INITIATE研究中每日2次双时相门冬胰岛素30较甘精胰岛素增加患者预期寿命0.08年(12.99年 vs 12.91年)，减少每例患者直接医疗花费107349元(303142元/例 vs 410491元/例)。Goodall[12]等对INITIATE研究在挪威的亚组数据分析结果同样证实了双时相门冬胰岛素30较甘精胰岛素治疗可增加患者预期寿命0.21年(13.10年 vs 12.89年)，增加质量调整预期寿命(quality-adjusted life expectancy，QALE)0.21质量调整生命年(quality-adjusted life years，QALYs)(9.16 vs 8.96)。同时，双时相门冬胰岛素30治疗组较甘精胰岛素组减少糖尿病相关并发症总花费10367克朗(396475克朗 vs 406842克朗)。同时，INITIATE研究在美国和英国的数据分析[13,14]结果显示，双时相门冬胰岛素30治疗在可接受的花费范围内可达到预期治疗目标，治疗性价比高。

IMPROVE研究[15]是2006年在全球范围内启动的一项为期26周的开放性、非随机、非干预性、观察性研究，旨在评估双时相门冬胰岛素30在血糖控制不佳2型糖尿病患者中的安全性和有效性。全球范围内入组患者5万多例，其中中国入组患者21379例，占总入组人数的42.3%。我国学者应用CORE模型，基于IMPROVE研究的中国2型糖尿病患者临床数据，利用成本效用分析方法测算患者终身(30年)的成本与健康结果[16]。研究者根据患者从使用预混人胰岛素转用双时相门冬胰岛素30治疗26周后的临床数据，模拟终身结果，结果显示总直接医疗成本减少4485元，QALYs增加0.654年。同时，研究的敏感性分析验证了结果的稳定性。

双时相门冬胰岛素30治疗的生存质量和治疗满意度临床研究

WHO将生存质量(Quality of life，QOL)列为新一代健康指标，目前也成为评价糖尿病病情的重要指标之一，对于疾病的临床观察、治疗方案的选择、医疗卫生决策有重要的意义[17]。同时，提高治疗满意度可改善患者的治疗依从性、护理花费和自我管理行为[18]。

Haddad等[19]对A1chieve研究中2818例从甘精胰岛素(n=1395)及中性鱼精蛋白胰岛素(n=1423)调整为双时相门冬胰岛素30治疗患者的亚组数据进行分析，探讨其疗效、安全性及对生活质量的影响。结果显示，患者调整为双时相门冬胰岛素30治疗24周后，低血糖事件显著降低[基线 vs 24周：中性胰岛素和甘精胰岛素治疗分别为15.5% vs 9.7%(P<0.001)和12.3% vs 9.9%(P<0.05)]；严重低血糖事件显著降低[基线 vs 24周：中性胰岛素和甘精胰岛素治疗分别为2.5% vs 0.08%(P<0.001)和1.2% vs 0.08%(P<0.001)]；夜间低血糖事件显著降低[基线 vs 24周：中性胰岛素和甘精胰岛素治疗分别为7.2% vs 3.5%(P<0.001)和5.4% vs 3.9%(P<0.05)]。同时，换为双时相门冬胰岛素30治疗后患者HbA1c、空腹血糖以及餐后血糖水平均显著降低(P<0.001)，两组患者健康相关生活质量均显著改善(P<0.001)。杨文英等[20]以欧洲生活质量5维(EuroQol-5 dimensions，EQ-5D)调查问卷的形式搜集了A1chieve研究中中国130个城市医院的8578例2型糖尿病患者数据，评价双时相门冬胰岛素30治疗对患者生存质量的影响。随访24周后，患者EQ-5D直观模拟标度尺生存质量评分增加6.2(P<0.001，75.8～82.0)，EQ-5D指数评分增加0.018(P<0.001，0.875～0.893)，无死亡、疼痛/不适、以及焦虑/抑郁EQ-5D维度问题的患者比例显著增加(P< 0.001，分别为88.4%～91.4%、77.3%～82.8%、74.2%～77.1%)。同时，对A1chieve研究40122例患者不同年龄段亚组进行分析的结果显示，无轮患者处于何年龄，使用双时相门冬胰岛素30治疗均可显著改善患者的生存质量[21]。

一项研究[22]使用胰岛素治疗满意度调查问卷(the Insulin Treatment Satisfaction Questionnaire，ITSQ)对入组INITIATE研究中的233例患者进行调查，分析影响患者接受2次/d双时相门冬胰岛素30和1次/d甘精胰岛素治疗的因素。结果显示，患者的神经病变和日间低血糖事件发生次数对于治疗满意度具有显著负面影响，同时治疗的有效性可显著提高治疗满意度。提示增加治疗有效性和减少并发症的发生可提高患者治疗满意度。对IMPROVE研究17488例患者的数据分析[23]结果显示，自口服降糖药物调整为双时相门冬胰岛素30治疗后可显著改善糖尿病药物治疗满意度(DiabMedSat)测试中总体、治疗负担、症状和疗效以及治疗满意度等方面的评分(P< 0.001)。同时，对于IMPROVE研究中数据的进一步分析结果显示，症状和治疗负担领域治疗满意度与HbA1c达标显著正相关，同时体重增加和经历低血糖事件与治疗满意度显著负相关。对IMPROVE研究印度人群(n=349)的数据分析[24]呈现了类似的结果。自口服降糖药物调整为双时相门冬胰岛素30治疗后患者整体治疗满意度，以及治疗负担、临床症状和疗效等方面均得到了显著改善(P<0.001)。同时，日本IMPROVE研究[25]的数据也证实了自口服降糖药物调整为双时相门冬胰岛素30治疗后患者的治疗负担(P=0.041)、临床症状(P<0.001)以及疗效(P=0.049)均有显著改善。PRESENT研究为多中心、前瞻性、开放性国际多中心临床观察研究，高妍等[26]对中国PRESENT研究中1989例自人胰岛素调整为双时相门冬胰岛素30的患者数据进行了分析，评价其治疗的安全性、有效性及治疗满意度。结果显示，治疗3个月后患者HbA1c、空腹血糖水平和餐后血糖水平均较换药前显著改善，先前使用长效胰岛素治疗的患者低血糖发生率显著降低。同时，自人胰岛素换为双时相门冬胰岛素30治疗后，≥96.7%的患者及≥84.7%的医生对治疗满意或非常满意。

小 结

随着对糖尿病研究的不断深入以及各相关学科间交叉研究的增多，人们对于糖尿病药物治疗的成本效用、生存质量和治疗满意度等新的临床概念的研究日趋完善和丰富。而且，这些新的临床概念在对治疗的指导方面也具有非常重要的意义。双时相门冬胰岛素30上市以来，多个大型临床研究对治疗的成本效用、生存质量和治疗满意度进行了科学分析评价，结果证实双时相门冬胰岛素30成本效用佳，可显著改善患者的生存质量和治疗满意度。上述结果在中国人群的数据中也得到了印证，从更为宽泛的角度证实了我国糖尿病患者使用门冬胰岛素治疗可达到良好的临床结局。

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