胰岛素联合治疗的新选择 ——基础胰岛素+DPP-4抑制剂

解放军302医院内分泌科 康姚洁 王煊

2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)发病机制中的重要环节是胰岛β细胞功能缺陷和胰岛素抵抗。理想的治疗方案是在降低血糖的同时兼顾胰岛功能的改善。基础胰岛素治疗可以有效控制血糖，保护残存胰岛功能，但体质量增加及低血糖风险为其治疗过程中主要不良反应。DPP-4抑制剂可促进β细胞再生、抑制其凋亡，改善α细胞功能。二者联用或可提供一种T2DM治疗新模式。

DPP-4抑制剂和基础胰岛素

内源性胰高血糖素样肽-1(glucagon like peptide，GLP-1)是由结肠L细胞分泌的多肽类活性物质，与GLP-1受体特异性结合后葡萄糖浓度依赖性促进胰岛素的分泌、调节血糖、保护胰岛β细胞刺激其分化，同时具有抑制胰高血糖素的产生、抑制胃排空和降低食欲等生理作用。但是活化的GLP-1在体内迅速被DPP-4酶降解而失去活性，半衰期仅为1～2min。DPP-4抑制剂可以抑制DPP-4酶活性，延长GLP-1持续作用时间使其发挥作用[1]。2006年，第一个DPP-4抑制剂西格列汀(sitagliptin)上市，之后维格列汀(vildagliptin)、沙格列汀(saxagliptin)、阿格列汀(alogliptin)、利格列汀(linagliptin)相继上市[2]。目前认为DPP-4抑制剂降糖机制有[3]：①血糖依赖性的肠促胰岛素分泌作用，无体重增加和低血糖风险；②在增强胰岛β细胞对高血糖反应能力的同时降低胰高血糖素水平；③延缓β细胞凋亡、刺激其增殖和分化，抑制α细胞的增殖，上调β细胞在胰岛中的比例。除此之外，DPP-4抑制剂被证明还有一定的抗炎、降压、降低餐后血脂水平和保护心血管系统的作用，同时或可降低糖尿病相关并发症发生率。

人体基础胰岛素全天呈脉冲式分泌约24IU，均匀覆盖整个白天和黑夜，控制两餐之间血糖和睡眠中肝糖的产生和输出。T2DM病程中基础胰岛素的补充有着特殊意义[4,5]：β细胞在空腹和餐间得到充分休息、功能得到改善后部分恢复内源性胰岛素餐时分泌；发挥抗炎、抗氧化作用延缓并发症的发生；改善空腹血糖(fasting plasma glucose，FPG)、减少血糖波动，降低整体血糖水平；1天1次固定时间注射，依从性好；与多种口服降糖药(oral hypoglycemic agent，OAD)联用可有效控制血糖减少胰岛素的不良反应。临床可供选择的基础胰岛素有低精蛋白胰岛素(neutral protamine hagedorn，NPH)、鱼精蛋白锌胰岛素(protamine zinc insulin，PZI)、甘精胰岛素和地特胰岛素。后两者为胰岛素类似物，作用时间长达24h，曲线平缓且无明显峰值，有效降低夜间和餐前的低血糖风险，是基础胰岛素的理想选择。

基础胰岛素+DPP-4抑制剂的循证证据

《成人2型糖尿病胰岛素临床应用中国专家共识》[6]推荐采用胰岛素+OAD联合方案，以减少外源性胰岛素用量。OAD根据作用机制不同，分为胰岛素促泌剂(磺脲类和格列奈类)、胰岛素增敏剂(噻唑烷二酮类)、双胍类、α-糖苷酶抑制剂、钠-葡萄糖共转运蛋白-2((sodium-glucose co-transporter 2，SGLT-2)抑制剂和肠促胰素类(DPP-4抑制剂和GLP-1受体激动剂)。SGLT-2抑制剂在我国应用的数据很有限，其余均可作为与基础胰岛素联合治疗的选择。

一项纳入1950～2010年27种临床OAD联合二甲双胍随机对照研究的荟萃分析[7]显示，各类药物降糖疗效总体相似，但DPP-4抑制剂具有不增加患者体重和低血糖风险的优点。无论是单用还是与其他OAD联用，DPP-4抑制剂可降低HbA1c0.6%～1.0%[8-10]。使用DPP-4抑制剂的患者依从性显著高于磺脲类和噻唑烷二酮类药物[11]。虽然DPP-4抑制剂依然无法替代二甲双胍在T2DM治疗的一线地位，除非患者无法耐受二甲双胍带来的胃肠道反应或肾功能不全等其他禁忌，但DPP-4抑制剂用药简单、兼顾疗效与安全性，持续稳定地改善T2DM患者胰岛功能并提高药物耐受性，在T2DM治疗的地位越来越重要。因此，越来越多关于DPP-4抑制剂与基础胰岛素联用的临床研究为二者更广泛的应用提供理论基础。

1. 胰岛素起始治疗中二者联用的循证证据

基础胰岛素起始治疗分为两种情况[6]：①新诊断的T2DM患者，糖化血红蛋白(hemoglobin A1c，HbA1c)>9.0%且并有明显临床症状，以FPG明显增高为特点、餐后2h血糖(2 hour postprandial blood glucose，2hPG)较FPG升高<3mmol/L者；②采用有效的生活方式干预及2种或2种以上OAD大剂量治疗3个月后血糖HbA1c>7.0%的患者。这两种情况均提示β细胞功能严重受损，需起始胰岛素治疗。西格列汀是最早上市的DPP-4抑制剂，因此关于基础胰岛素与其的联用研究较多。

一项随机对照试验发现[12]，O A D 治疗血糖不达标的患者单用甘精胰岛素治疗H b A1c降低1.6%～2.0%、低血糖发生率为15.79%，而联用西格列汀HbA1c降低2.5%～3.0%、血糖达标率为87%、低血糖发生率为4.76%。也有临床试验得出低血糖发生率为2.5%的数据[13]。研究者把瑞格列奈作为平行对照，发现两组疗效基本相当，血糖达标率为87%～88%，但瑞格列奈低血糖发生率为7.5%。在体质指数(body mass index，BMI)方面，联用西格列汀组下降0.7～1.0kg/m2，而联用瑞格列奈组比治疗前升高0.5kg/m2。在整个治疗过程中，西格列汀组胰岛素的总用量比对照组减少11%～12%。另一长效胰岛素类似物地特胰岛素比甘精胰岛素在BMI方面或有更多获益。一项针对T2DM患者为期52周的多中心、随机、平行对照研究发现[14]，地特胰岛素+OAD与甘精胰岛素+OAD疗效相似，但地特胰岛素组体重比甘精胰岛素组减少0.9kg。一项观察新诊断T2DM患者起始基础胰岛素+DPP-4抑制剂疗效的随机对照临床试验[15]16周后发现，地特胰岛素+西格列汀组血糖达标率高于对照组联用瑞格列奈(87.5% vs 67.5%)；达标中位时间早于对照组2～3d；BMI减少1～1.5kg/m2；血脂谱及胰岛β细胞功能均有改善，而对照组BMI及血脂谱有升高趋势。但入选人群的不同以及胰岛素起始治疗时机的不同可能会使二者联用的效果有差异。同样是地特胰岛素+西格列汀或瑞格列奈的疗效对比研究[16]，在老年OAD治疗不佳患者中，西格列汀组低血糖(2.5%)显著低于瑞格列奈组(11.4%)。胰岛素用量比对照组减少10.1%，空腹C肽(fasting C-peptide，FC-P)水平比治疗前升高0.45～0.55μmol/L，BMI减少0.8～1kg/m2；对照组FC-P无变化，BMI比治疗前升高0.4～0.5kg/m2。

磺脲类药物是临床常用的OAD。Arechavaleta等[17]发现二甲双胍加用西格列汀或格列美脲疗效相当，但西格列汀组BMI及低血糖发生率更低。动态血糖监测系统(continuous glucose monitoring system，CGMS)可以更加全面反应血糖波动情况，评估指标包括：平均血糖水平(mean blood glucose，MBG)、日内血糖平均波动幅度(mean amplitude of glycemic excursion，MAGE)、日内血糖波动次数(number of glycemic excursions，NGE)、日间血糖平均绝对差(absolute means of daily difference，MODD)等，其中MAGE是反映血糖波动的“金标准”。He[18]等分别给予HbA1c维持在7.6%左右的接受二甲双胍治疗的患者加用维格列汀或格列美脲，治疗5d后发现，维格列汀组患者反应血糖波动水平的相关指标均好于格列美脲组，同时患者胰高血糖素水平高于格列美脲组，而格列美脲组胰岛素和FC-P水平高于维格列汀组。国内有临床试验[19]发现甘精胰岛素加沙格列汀或加格列美脲治疗后HbA1c均下降2.4%～2.6%、血糖达标率为90%～93%，疗效相当。沙格列汀组的MAGE、NGE、MODD均低于格列美脲联合组，血糖更平稳，而稳定的血糖水平无疑可延缓糖尿病远期并发症，为患者带来更多获益。沙格列汀组BMI低于格列美脲组3～3.5kg/m2，两组血压、血脂治疗前后差异均无统计学意义，沙格列汀组血脂谱降幅稍好于对照组。

2. 大剂量胰岛素应用血糖不达标后二者联用的循证证据

有一些T2DM患者在大剂量应用胰岛素后血糖依然不达标，伴随而来的是BMI增加、低血糖频发，急需探索更好的治疗方案。综合DPP-4抑制剂疗效研究的随机对照试验观察发现，对已起始胰岛素治疗的患者，无论血糖控制达标与否，联用DPP-4抑制剂可使HbA1c比治疗前降低0.5%～0.6%。Vilsboll等[20]发现，单用胰岛素(包括长效、中效或预混胰岛素)治疗效果不佳的患者，在原方案的基础上加用西格列汀可使HbA1c达标率(HbA1c<7%)提高13%，且可减少低血糖发生率，在BMI方面也有获益。国内相关临床研究也得出与之类似的结果[21,22]，并且发现加用DPP-4抑制剂后胰岛素用量比治疗前减少15%～25%，胰岛素抵抗指数(HOMA insulin resistance index，HOMA-IR)、空腹C肽均有明确改善。虽然基础胰岛素类似物加西格列汀组和预混30/70胰岛素类似物加西格列汀组，疗效并无显著差异，但基础胰岛素组低血糖发生率(7.16%)低于预混胰岛素组(23.68%)。

3. 老年糖尿病患者中二者联用的循证证据

我国在2007～2008年的调查[23]显示老年T2DM患者(年龄≥60岁)患病率为20.4%，是糖尿病防治的重点人群，包括老年前诊断糖尿病和老年后诊断糖尿病两种情况。同时，老年人群中高血压病(40%～70%)、血脂紊乱(30%～50%)患病比率高，且腹型肥胖比单纯BMI增高在老年患者中更为常见，高达30%～40%的老年患者患有代谢综合征(糖代谢紊乱、高血压、向心性肥胖、高甘油三酯血症)。因此老年糖尿病患者须在有效降糖的同时，改善胰岛素抵抗，兼顾安全性与耐受性。我国《老年糖尿病诊疗措施专家共识》[23]推荐对于需要胰岛素治疗的患者首选基础胰岛素治疗，推荐的一线OAD为二甲双胍、α-糖苷酶抑制剂和DPP-4抑制剂，前两者或胃肠道反应或每日用药次数过多，依从性及耐受性在老年人群中都有局限性。对于HbA1c基线较高(≥9%)的老年T2DM患者，DPP-4抑制剂可使其HbA1c水平平均降低1.6%[24]。国内临床研究[25]发现，对于应用预混胰岛素70/30治疗HbA1c≥9.0%的老年T2DM患者，联用DPP-4抑制剂利格列汀后HbA1c进一步降低达2%甚至更高，这一水平要高于普通人群的1%。腰臀比(waistto-hip ratio，WHR)降低0.5%，血压、血脂谱均有显著好转，胰岛素剂量减少0.1U/(kg·d)，治疗前后的心、肝、肾功能及血、尿常规无明显变化。基础胰岛素联用DPP-4抑制剂的安全性优于预混胰岛素70/30联用DPP-4抑制剂已得到证实。进一步针对老年人群的临床随机对照研究发现[16]，与联用其他胰岛素促泌剂相比较，基础胰岛素联用DPP-4抑制剂在疗效相当的情况下，低血糖发生率更低、血糖控制更平稳，胰岛细胞功能和BMI均得到改善，且对脏器功能无进一步损害。

另外，老年T2DM患者，尤其是老年前患糖尿病的患者大多胰岛β细胞功能很差、血糖波动幅度大、合并大血管/微血管病变，用药复杂，即使无糖尿病慢性并发症，也存在不同程度各脏器功能的减退。而已证明DPP-4抑制剂不会对CYP同工酶CYP3A4、2C8或2C9产生抑制作用，不影响药物的肝脏代谢途径，与其他OAD、他汀类、地高辛及华法令等药物联用，不存在具有显著意义的药代动力学影响[26]。此外，老年糖尿病患者自我管理及认知能力逐渐下降，这样“一针一片”的用药模式简单，依从性好。

联合治疗时机

T2DM的各个阶段都可能因病情需要加用基础胰岛素治疗，和DPP-4抑制剂的联用可让患者多方获益。综合上述相关循证证据，联合治疗的时机大致可有以下几方面：①两种OAD或单用基础胰岛素血糖控制不佳者；②新诊断T2DM患者HbA1c>9.0%同时合并明显临床症状，FPG增高明显而2hPG较FPG升高<3mmol/L者；③基础胰岛素加非DPP-4抑制剂类降糖药改为基础胰岛素加DPP4抑制剂，包括使用磺脲类及非磺脲类促泌剂及不能耐受二甲双胍或α-糖甘酶抑制剂胃肠道反应的患者。同时对于老年人，多数DPP-4抑制剂每日口服1次依从性更好；④预混胰岛素2次注射或加OAD在下列情况可改为基础胰岛素加DPP-4抑制剂：血糖控制不佳者；频发低血糖、有严重低血糖或夜间低血糖发作的患者；体重明显增加的患者；因注射次数多而造成生活不便影响生活质量的患者。因基础胰岛素与DPP-4抑制剂联合与1日2次预混胰岛素类似物加DPP-4抑制剂相比，疗效相当、安全性更优；⑤新诊断T2DM患者胰岛素强化治疗的后续治疗选择：胰岛素强化治疗的新诊断T2DM患者，随着血糖的下降、胰岛素用量逐渐减少可改为基础胰岛素加DPP-4抑制剂治疗。

基础胰岛素+DPP4抑制剂的安全性及有效性

低血糖和体重增加是胰岛素治疗的两大不良反应，一些接受较大剂量胰岛素治疗的T2DM患者常常伴随血糖波动幅度大。基础胰岛素尤其是超长效胰岛素类似物(地特胰岛素、甘精胰岛素)能够在一定程度上减少以上不良反应的发生[6]。三种常用基础胰岛素，地特胰岛素、甘精胰岛素和NPH疗效大致相当。不良反应方面：地特胰岛素、甘精胰岛素、NPH体重增加值依次升高，低血糖的发生率及体内变异性依次升高，其中地特胰岛素可减少体重增加，且BMI越大的患者体重获益越多[27]。

DPP-4抑制剂有着良好的安全性及耐受性，与传统OAD相比，DPP-4抑制剂疗效确切，基本不引起低血糖事件，即使在中、重度肾功能损害及老年患者中也有良好的安全性[28]。心血管临床研究证实DPP-4抑制剂不增加心血管风险；无明显的激活或抑制肝脏CYP酶系统及与临床药物的相互作用，在药物联合治疗中不需要特定的治疗剂量调整。临床常见的不良反应为：鼻咽炎、上呼吸道感染以及各种原因引起的感染、头痛、胃肠道症状、肌肉骨骼疼痛。急性坏死性胰腺炎属于一项重要的潜在风险，自2006年西格列汀上市至2009年2月，美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration，FDA)共收到88例急性胰腺炎不良反应报告。但有一项回顾性分析研究表明，虽然T2DM患者急性胰腺炎的发生率明显高于非糖尿病患者，却并不能证实其发生与西格列汀有直接关联。因此DPP-4抑制剂是否会增加T2DM患者急性胰腺炎的发生率还有待进一步观察。此外，有报道[28]称，西格列汀和维格列汀与血管紧张素转换酶抑制剂联用会增加血管性水肿风险。

基础胰岛素与DPP-4抑制剂联用疗效肯定，在两种或以上OAD治疗后血糖控制不佳的患者中，二者联用12周可使平均血糖水平下降5mmol/L，血糖达标率达87%左右，FC-P水平比治疗前升高0.5μmol/L；HbA1c降低2.3%～3.4%，比单独应用基础胰岛素治疗者降低约1%，低于基础胰岛素与瑞格列奈或格列美脲联用者的0.2%～0.4%；低血糖发生率为2.5%～4.5%，远低于单独基础胰岛素治疗的12%～15%和基础胰岛素联用胰岛素促泌剂的11%～15%；BMI比治疗前下降0.8～1.6kg/m2，分别低于基础胰岛素联用瑞格列奈的1～1.2kg/m2或格列美脲组的3.2kg/m2，并且这一数值随治疗时间的延长而有升高的趋势；胰岛素用量比基础胰岛素联用胰岛素促泌剂减少2.5～4IU/d；血脂谱和血压均有较明显的改善。对于长期大量应用胰岛素、血糖控制不佳的患者，无论是基础胰岛素还是预混胰岛素30/70，联用DPP-4抑制剂均可使HbA1c进一步下降1.0%～1.2%；基础胰岛素联用DPP-4抑制剂组胰岛素用量比治疗前少7～8IU/d，比预混胰岛素联用DPP-4抑制剂组少1.5～2IU/d，或许是此类型患者胰岛素应用时间较长而现有的临床试验观察时间不足够长；BMI方面与治疗前改善并不明显；基础胰岛素联合组低血糖发生率显著少于预混胰岛素组。

综上所述，DPP-4抑制剂与基础胰岛素联用疗效不弱于基础胰岛素与其他OAD联用或预混胰岛素30/70与DPP-4抑制剂的联用，而低血糖发生率低且血糖更平稳、体质量增加的不良反应得到有效控制、胰岛功能和胰岛素抵抗指数改善、胰岛素用量减少、血压/血脂改善，未发现心、肝、肾功能问题。二者联用的治疗方案适用于除孕妇以外的绝大部分人群，包括合并肝、肾功能不全者，尤其在老年患者中应用更有意义，值得在临床推广应用。

总之，DPP-4抑制剂因其独特的降糖机制在临床中的应用日渐广泛，与基础胰岛素联用的相关研究也在不断深入，大量临床试验证明二者联用疗效肯定，在安全性与耐受性方面均有优势。但现有的许多临床结论因受入选病例数较少、疗程较短等限制，许多数据在不同试验得出的结论并不完全一致，如低血糖的发生率、BMI的改善，尤其是对血压和血脂的影响。因此，现有的结论并不能完全覆盖所有的T2DM患者，还需要更多大规模、多中心、随机的临床观察来进一步验证及填补二者联用的相关数据。

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