妊娠合并糖尿病的胰岛素治疗

南方医科大学南方医院内分泌代谢科 张倩 薛耀明

薛耀明 教授、主任医师、医学博士、博士研究生导师，南方医科大学南方医院内分泌科主任。对糖尿病、甲状腺疾病、痛风、骨质疏松症等内分泌紊乱及代谢性疾病的诊治有独到之处，尤其是糖尿病难治性足病、甲亢恶性突眼的治疗。目前担任中国医师协会内分泌代谢科医师分会常委、广东省医师协会内分泌科医师分会主委等职务，同时担任《中国糖尿病杂志》《中华损伤与修复杂志》《药品评价》《中华国际医学论坛》《糖尿病之友》等杂志的编委。主持国家自然科学基金和省、市科研课题10余项。主编《糖尿病的诊断与治疗》《甲状腺疾病的诊断与治疗》《痛风的诊断与治疗》等专著10余本，在国内外核心期刊发表论文200余篇。共获广东省科技进步奖4次，军队医疗成果奖1次，军队科技进步奖1次。

妊娠合并糖尿病包括妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus，GDM)与妊娠期间的糖尿病(diabetes in pregnancy，DIP)。其中，GDM是造成妊娠期高血糖的首要原因。DIP则包括糖尿病合并妊娠以及孕前未诊断而在孕期首次发现的糖尿病[1]。随着糖尿病发病率的快速增长与GDM筛查诊断在临床的广泛开展，妊娠合并糖尿病患者也不断增多。孕期高血糖对母儿围生期及远期均会产生许多不良影响，而这些不良影响主要取决于孕期母亲高血糖的控制情况。因此，如何对妊娠合并糖尿病患者进行规范化的诊断与管理至关重要。本文就GDM患者使用胰岛素治疗进行了简要的综述，以期对妊娠合并糖尿病的规范化管理有所帮助。

妊娠期胰岛素分泌特点

妊娠是女性特有的生理过程。为了营造胎儿生长发育的有利环境，母亲体内产生了一系列的生理变化，糖代谢的变化便是其中一个较为突出的问题。葡萄糖是胎儿主要的能量来源，随着妊娠的进展，胎儿对葡萄糖的需求逐渐增多，妊娠母亲通过体内各种升糖调节机制使血糖升高，以满足胎儿的需要。妊娠期胎盘分泌的多种激素对胰岛素起到拮抗作用，形成生理性的胰岛素抵抗(insulin resistance，IR)，直接或间接地影响妊娠期糖代谢，是GDM发病机制中的重要因素。但是，单一的胰岛素抵抗尚不能引起妊娠期高血糖的发生，胰岛β细胞损伤及其分泌功能的缺陷也参与了GDM的发病。

目前认为，有3种可能的机制参与了GDM胰岛β细胞的功能障碍[2]：

(1)自身免疫损伤：部分(<10%)GDM孕妇血循环中存在抗胰岛细胞抗体与抗谷氨酸脱羧酶(glutamic acid decarboxylase，GAD)抗体，提示自身免疫参与胰岛β细胞破坏而导致胰岛素分泌不足。这部分患者在妊娠结束后常迅速进展为显性糖尿病。妊娠与这些自身抗体出现的相关性尚不明确。

(2)单基因突变：少数(1%～5%)GDM患者存在包括常染色体(MODY2、3、4亚型)与线粒体DNA(线粒体糖尿病)在内的单基因突变，其胰岛素抵抗不明显，主要表现为β细胞的功能障碍。

(3)胰岛素抵抗：大多数GDM是伴随妊娠中晚期胰岛素抵抗的发展而发生的。孕期胎盘分泌的多种激素因具有拮抗胰岛素作用而出现生理性胰岛素抵抗，随着孕周的增加而逐渐加重。GDM孕妇还存在着与2型糖尿病高危人群相似的慢性胰岛素抵抗。因此，GDM患者体内的胰岛素抵抗程度显著高于正常孕妇。然而，单一的胰岛素抵抗尚不能引起GDM，胰岛β细胞功能的缺陷也参与其中，表现为孕期胰岛素分泌量的增加不能满足机体对胰岛素的需求，最终导致孕期高血糖的发生。

正常妊娠早期胰岛素敏感性无明显变化，胰岛素分泌轻微增加，促进合成代谢，有利于孕妇储存脂肪或能量。妊娠中晚期时由于生理性IR的存在，组织及靶器官对胰岛素敏感性下降，至妊娠晚期可降低50%～60%，胰岛素介导的葡萄糖利用减少40%～60%[3]。孕妇胰腺内β细胞数目呈现适应性的增加，胰岛素分泌增多，以代偿生理性的胰岛素敏感性下降。研究[4]表明，整个妊娠中胰岛素分泌增加了2～3倍。在GDM患者中，这种适应性的β细胞数目增加显著减少，使内源性胰岛素产生不足[5]。同时，胰岛β细胞的分泌功能障碍也参与了GDM患者体内胰岛素供需的不平衡，并存在着明显的种族差异：东亚与南亚的孕妇较西欧孕妇有着更明显的胰岛素抵抗，而β细胞的分泌代偿功能则更差[6]。

张丽红等[7]对1561例24～28周50g糖负荷试验(glucose challenge test，GCT)阳性的孕妇行100g口服葡萄糖耐量试验(oral glucose tolerance test，OGTT)的研究表明，正常糖耐量(normal glucose tolerance，NGT)、糖耐量减退((impaired glucose tolerance，IGT)及GDM孕妇的胰岛素敏感性(ISI-Matsuda指数)依次下降，三组孕妇的基础胰岛素分泌(HOMA-β)无显著差异，NGT、IGT孕妇的1相、2相胰岛分泌指数显著高于GDM孕妇；而反映胰岛β细胞代偿胰岛素抵抗分泌能力的ISSI指数依次降低，即胰岛β细胞功能缺陷随着糖耐量异常的加重而逐渐加重。GDM孕妇体内胰岛素敏感性和胰岛β细胞分泌功能同时恶化，β细胞功能减退、胰岛素分泌不能代偿胰岛素抵抗是导致GDM发生的最主要原因[8]。韩国与日本关于GDM患者胰岛功能的研究[9,10]也得到了类似的结果。吴英等[11]根据血糖升高的特点对843例GDM患者进行分组，研究发现，空腹血糖升高者以基础状态胰岛素分泌下降为主，餐后血糖升高者以糖负荷后胰岛素分泌功能下降为主，而多点血糖升高者基础状态及糖负荷后胰岛素分泌功能均明显受损。这些研究为GDM胰岛素治疗方案的选择提供了理论基础。

胰岛素是治疗妊娠期糖尿病的最佳选择

饮食控制与适度运动是GDM血糖异常管理的基石[12,13]，仍有30%～40%的GDM患者经生活方式干预后需使用药物治疗[14]。虽然目前已有较多关于二甲双胍与格列本脲应用于GDM血糖管理的临床研究[15,16]，但口服降糖药物是否能通过胎盘屏障仍存有争议，药物对胎儿的血糖稳态及其对子代长期安全性也需进一步地评估[17]，我国也缺乏相关研究。因此，我国尚未批准任何口服降糖药物用于治疗妊娠期糖尿病。现阶段，胰岛素仍是GDM患者管理血糖的首选药物[12,13]。

1. 启动胰岛素治疗的时机

GDM孕妇经生活方式干预3～5d后，空腹或餐前血糖≥5.3mmol/L或餐后2h血糖≥6.7mmol/L，或调整饮食后出现饥饿性酮症，增加热量摄入后血糖又超过上述标准者，应及时启用胰岛素治疗[12]。研究[18,19]表明，一级亲属糖尿病病史、既往GDM病史、孕前及孕期更高的体质指数(body mass index，BMI)、诊断GDM时孕周更小以及OGTT时多点血糖异常可能对GDM患者需要使用胰岛素治疗起到一定的预测作用。

2. 可供使用的胰岛素的类型及其特点

目前，可供GDM患者使用的胰岛素制剂包括重组人胰岛素与胰岛素类似物。重组人胰岛素分为常规人胰岛素(短效)与鱼精蛋白锌胰岛素(neutral protamine hagedorn，NPH，中效)。我国国家食品药品监督管理总局(China Food and Drug Administration，CFDA)批准可用于妊娠期的胰岛素类似物包括门冬胰岛素(速效)和地特胰岛素(长效)。与常规人胰岛素相比，速效胰岛素类似物能更好地降低GDM患者餐后血糖峰值、控制血糖达标、减少低血糖风险。与中效胰岛素相比，长效胰岛素类似物能更有效地减少夜间低血糖的发生，维持血糖稳态。妊娠期常用的胰岛素制剂及其作用特点见表1。

表1 妊娠期的常用胰岛素制剂及其作用时间

2.1 速效人胰岛素类似物 门冬胰岛素是将人胰岛素B链第28位的脯氨酸替换为天门冬氨酸的速效人胰岛素类似物，与可溶性人胰岛素相比，其起效迅速，皮下吸收速度更快。紧邻餐前皮下注射后10～20min内起效，最大作用时间为注射后1～3h，作用持续时间为3～5h；具有最强或最佳的降低餐后血糖的作用，不易发生低血糖，用于控制餐后血糖水平。门冬胰岛素也可经胰岛素泵给药，用于连续皮下胰岛素输注治疗(continuous subcutaneous insulin infusion，CSII)。2009年，我国CFDA批准门冬胰岛素可用于妊娠期糖尿病的治疗。

2.2 短效胰岛素 目前主要使用的是基因重组人胰岛素。一般在餐前20～30min皮下注射，给药后0.5h之内起效，1.5～3.5h达到最大效应，全部的作用持续时间大约7～8h。静脉注射短效胰岛素后能使血糖迅速下降，半衰期5～6min，可用于抢救糖尿病酮症酸中毒(diabetic ketoacidosis，DKA)。

2.3 中效胰岛素 是含有鱼精蛋白、短效胰岛素和锌离子的混悬液，只能皮下注射而不能静脉使用。注射后在组织中蛋白酶的分解作用下，将胰岛素与鱼精蛋白分离，释放出胰岛素再发挥生物学效应。其特点是起效慢、药效持续时间长。

2.4 长效胰岛素类似物 地特胰岛素是通过去除人胰岛素B链30位的苏氨酸，并将14碳肉豆蔻酸连接到B链29位的赖氨酸残基上形成的。14碳烷酸链显著增强了地特胰岛素的自身聚合，使其在皮下形成双六聚体，进而延长了地特胰岛素吸收入血的时间。此外，血液循环中98%的地特胰岛素分子与血浆白蛋白的可逆性结合，进一步延长了地特胰岛素向外周靶器官扩散和分布的时间，有助于减少血糖波动和低血糖风险。一般每天1次，在固定时间皮下注射给药。2012年，美国食品药品管理局(Food and Drug Administration，FDA)将地特胰岛素调整为孕期B级用药[20]。2013年，我国CFDA批准地特胰岛素可用于妊娠期糖尿病的治疗。

3. 胰岛素治疗方案的选择

糖尿病患者胰岛素治疗方案的选择应兼顾控制外源性糖负荷(进餐)导致的餐后高血糖，以及夜间或吸收后状态下内源性葡萄糖生成(肝糖输出)导致的空腹或餐前高血糖。同时，胰岛素抵抗的存在也会使机体对胰岛素的需求量增加。对于妊娠合并糖尿病的患者，应强调根据其血糖监测结果，选择个体化的胰岛素治疗方案。

GDM患者以餐后血糖升高为主[3]，启用胰岛素治疗时首选针对控制餐后血糖的速效或短效胰岛素。与人胰岛素相比，门冬胰岛素治疗能够更好地控制餐后血糖，减少低血糖事件的发生，使患者的血糖谱更加平稳。同时门冬胰岛素可在餐前即刻注射，给患者的生活带来更多便利[21]。在GDM患者的治疗中，门冬胰岛素也显示出了更好地控制餐后血糖的优势，提高了患者的使用满意度，与人胰岛素有着同样的母婴安全性。

Pettitt等[22]对27例GDM孕妇进行观察，予餐前5min注射门冬胰岛素及餐前30min注射人胰岛素，监测患者治疗前后的平均餐后血糖、糖化血红蛋白、C肽、胰岛素水平。结果显示，门冬胰岛素与人胰岛素同样有效，两组均无明显低血糖事件发生，而门冬胰岛素更能有效地降低餐后血糖，且餐前5min注射治疗方案也更易于被患者接受。周莉等[23]将80例使用中效生物合成人胰岛素的GDM患者，按1:1配对分组添加门冬胰岛素(诺和锐)和短效生物合成人胰岛素(诺和灵R)。研究结果显示，门冬胰岛素组患者的血糖达标天数及餐后2h血糖值均值低于诺和灵R组，说明门冬胰岛素更能有效控制餐后血糖，显示出控制餐后血糖、患者满意度更佳的优势，而两组母婴结局的比较无差异。

GDM患者的血糖管理有着比非孕期糖尿病患者更严格的血糖控制目标，当GDM患者空腹血糖≥ 5.3mmol/L时，应及时联用基础胰岛素治疗。在非孕期的糖尿病患者中，地特胰岛素具有血糖波动小、夜间低血糖发生率低等优势，且患者体重增加较甘精胰岛素及中效胰岛素更少。与中效胰岛素相比，妊娠妇女使用地特胰岛素并不增加大于胎龄儿、新生儿低血糖、巨大儿的发生[24]。Mathiesen等[25]将310例1型糖尿病孕妇随机分为地特胰岛素+门冬胰岛素组或NPH+门冬胰岛素组，在孕前使用胰岛素至少12个月或孕期至少8～12周，观察孕期的血糖控制情况及低血糖事件。与NPH治疗相比，地特胰岛素组患者在孕24周、孕36周时空腹血糖控制更好；孕36周时两组患者糖化血红蛋白(hemoglobin A1c，HbA1c)水平差异不明显；两组患者孕期严重以及轻度低血糖发生率相似。以上均显示出地特胰岛素在妊娠合并糖尿病患者中的有效性与安全性。

4. 胰岛素给药方式的选择

胰岛素治疗的给药方式包括多次皮下胰岛素注射(multiple daily injections，MDI)与胰岛素泵持续皮下胰岛素输注(CSII)。与MDI相比，CSII提供了更符合生理模式的胰岛素输注方式[26]。孕期使用CSII治疗可使妊娠合并糖尿病患者更早实现血糖达标，达到相似的母婴结局，并能节约胰岛素的用量，降低低血糖风险[27]。2013年美国内分泌学会糖尿病与妊娠临床实践指南[13]仍推荐妊娠合并糖尿病患者孕期选用MDI治疗方案，但对于常规MDI治疗后血糖控制不佳的孕妇推荐使用CSII治疗。

5. 妊娠期合并糖尿病酮症酸中毒(DKA)时的胰岛素治疗

文献报道的妊娠期DKA发病率为0.5%～3.0%。随着2型糖尿病及GDM患病人数的增加，妊娠期DKA的发病率可能会进一步的增加[28]。妊娠期DKA的诊断和救治原则与非孕期DKA基本一致[12,28]，其病情发展常较非孕期时迅速，应引起临床的重视。

5.1 妊娠合并DKA的临床表现及诊断 口渴、多饮、多尿等症状加重，并出现恶心、呕吐、乏力、呼吸急促，少数伴有腹痛、视物模糊；皮肤黏膜干燥、眼球下陷、呼气有酮味，脱水明显时可出现低血压表现，病情严重者出现意识障碍或昏迷。实验室检查显示高血糖>13.9mmol/L、血/尿酮体阳性(尤其是3β-羟基丁酸升高)、动脉血pH值<7.0、二氧化碳结合力<15mmol/L、碱剩余升高、电解质紊乱、阴离子间隙>12mmol/L，以及血尿素氮、肌酐升高等。

5.2 发病诱因 妊娠期间漏诊、未及时诊断或治疗的糖尿病；胰岛素治疗不规范；饮食控制不合理；产程中和手术前后应激状态；合并感染；使用糖皮质激素等。

5.3 治疗原则 补液、胰岛素治疗、纠正酸碱代谢与电解质紊乱、去除诱因与并发症的治疗、加强胎儿监测。

5.4 胰岛素治疗

(1)血糖>16.7mmol/L时，可先予一次性静脉注射短效胰岛素0.2～0.4IU/kg。

(2)小剂量胰岛素持续静脉滴注：短效胰岛素加入0.9%生理盐水中以0.1IU/(kg·h)速度静脉滴注。

(3)监测血糖：从静脉使用胰岛素开始，每小时监测1次血糖，根据血糖下降情况进行剂量调整，血糖下降速度以每小时3.9～5.6mmol/L为宜。达不到此标准者，可能存在胰岛素抵抗，应将胰岛素用量加倍。

(4)当血糖降至<13.9mmol/L时，将0.9%生理盐水改为5%葡萄糖溶液或葡萄糖氯化钠溶液静滴，每3～4g葡萄糖加入1IU短效胰岛素，持续补液直至血糖<11.1mmol/L、血酮正常、尿酮阴性、血二氧化碳结合力恢复正常。当患者平稳过渡到餐前皮下注射治疗时停止补液。

5.5 注意事项

(1)确诊孕期DKA后，预计失水量为100ml/kg，应尽快建立静脉通道，迅速补液。补液原则为先快后慢、先盐后糖，第一个24h内需补充预计失水量的75%，剩余液量应在48h内完成，注意出入量平衡与心肺功能的变化。

(2)监测尿量与血钾水平。静脉胰岛素治疗时患者尿量>30ml/h或>0.5ml/(kg·h)时应及时补钾，维持血钾水平至4～5mmol/L，避免出现严重低血钾。

(3)监测动脉血气变化。当动脉血pH值<7.1、二氧化碳结合力<10mmol/L时可小剂量静脉补碱，动脉血pH值>7.2或二氧化碳结合力>15mmol/L时及时停止。

6. 胰岛素治疗过程中的注意事项

6.1 孕期血糖监测 指南[12,13]推荐使用便携式血糖仪进行指尖血糖的监测。新诊断的高血糖孕妇、血糖控制不良或不稳定者以及妊娠期应用胰岛素治疗者，应每日监测血糖7次，包括三餐前30min、三餐后2h和夜间血糖，必要时可加测餐后1h血糖。根据血糖监测结果调整胰岛素剂量。对于血糖控制不理想而需要胰岛素治疗的糖尿病孕妇，或者GDM患者自我血糖监测不能满足临床评估时可考虑进行连续动态血糖监测(continuous glucose monitoring，CGM)。CGM能够捕捉自我血糖监测难以发现的间断高血糖及夜间低血糖，提供患者完整的血糖漂移图谱[3,13]。应用胰岛素治疗的孕妇可每2个月进行一次HbA1c测定，以评估血糖长期控制情况。

6.2 尿酮体的监测 尿酮体有助于及时发现孕妇碳水化合物或能量摄取的不足，也有助于妊娠期DKA的早期诊断。尿酮阳性时，应检查血糖，如血糖正常，考虑饥饿性酮症，及时增加食物摄入，必要时在监测血糖的情况下静脉输入适量葡萄糖。孕妇出现不明原因恶心、呕吐、乏力等不适或者血糖控制不理想时应及时监测尿酮体，若出现DKA，则应按DKA治疗原则处理[29]。

6.3 低血糖的发生与处理 目前尚无证据表明孕妇低血糖会对胎儿造成不良影响[13]，但妊娠期反复的低血糖对孕妇以及对孕期胰岛素使用与血糖控制可能产生的不良影响值得临床重视[26]。研究[30]发现，GDM患者低血糖的发生多集中于凌晨0～6时、餐前及18～22时，且多为无症状性低血糖。妊娠期空腹、餐前及夜间血糖不宜<3.3mmol/L[12]。GDM患者出现低血糖症状或怀疑低血糖时应及时监测血糖。运动前后，尤其是使用胰岛素治疗的患者要加强血糖监测，建议餐后运动，避免低血糖的发生。发生低血糖时应立即口服含糖食物或葡萄糖15～20g。严重的低血糖需要根据患者的意识和血糖情况给予相应的治疗和监护。反复出现低血糖的GDM孕妇应加强血糖监测，及时调整饮食及胰岛素治疗方案[29]。

综上所述，妊娠合并糖尿病的发病率逐年上升，孕期高血糖对母儿围生期及远期将产生诸多不良影响。此外，GDM还是产后发生2型糖尿病的风险因素。因此，对于妊娠合并糖尿病患者应密切监测血糖，在饮食控制、运动干预的基础上对血糖控制不佳的孕妇及时启用胰岛素治疗，对改善母婴结局具有重要的意义。

[1] Diagnostic criteria and classification of hyperglycaemia first detected in pregnancy: a World Health Organization Guideline[J]. Diabetes Res Clin Pract, 2014, 103(3): 341-363.

[2] Buchanan TA, Xiang AH, Page KA. Gestational diabetes mellitus: risks and management during and after pregnancy[J]. Nat Rev Endocrinol, 2012, 8(11): 639-649.

[3] 薛耀明.妊娠期糖尿病血糖变化特点与监测[A].第二届全国妊娠糖尿病学术会议论文集[C]. 昆明: 中华医学会为产医学分会, 2008: 27-30.

[4] Butler AE, Cao-Minh L, Galasso R, et al. Adaptive changes in pancreatic beta cell fractional area and beta cell turnover in human pregnancy[J]. Diabetologia, 2010, 53(10): 2167-2176.

[5] Tancredi M, Marselli L, Lencioni C, et al. Histopathology and ex vivo insulin secretion of pancreatic islets in gestational diabetes: a case report[J]. Islets, 2011, 3(5): 231-233.

[6] Mrkrid K, Jenum AK, Sletner L, et al. Failure to increase insulin secretory capacity during pregnancy-induced insulin resistance is associated with ethnicity and gestational diabetes[J]. Eur J Endocrinol, 2012, 167(4): 579-588.

[7] 张丽红,向红丁,李伟,等.不同糖耐量状态孕妇的胰岛素敏感性与胰岛β细胞功能的研究[J].中国糖尿病杂志, 2010, 18(6): 444-448.

[8] 刘长江,王颜刚.妊娠期糖尿病胰岛α细胞、β细胞功能评估[J].中华内分泌代谢杂志, 2012, 28(10): 835-838.

[9] Yang SJ, Kim TN, Baik SH, et al. Insulin secretion and insulin resistance in Korean women with gestational diabetes mellitus and impaired glucose tolerance[J]. Korean J Intern Med, 2013, 28(3): 306-313.

[10] Saisho Y, Miyakoshi K, Ikenoue S, et al. Marked decline in beta cell function during pregnancy leads to the development of glucose intolerance in Japanese women[J]. Endocr J, 2013, 60(4): 533-539.

[11] 吴英,沈琼,蒋联,等.妊娠糖尿病患者胰岛素抵抗及胰岛β细胞功能的初步研究[J].中华内分泌代谢杂志, 2013, 29(11): 945-948.

[12] 中华医学会妇产科学分会产科学组,中华医学会围产医学分会妊娠合并糖尿病协作组.妊娠合并糖尿病诊治指南(2014)[J].中华妇产科杂志, 2014, 48(8): 561-569.

[13] Blumer I, Hadar E, Hadden DR, et al. Diabetes and pregnancy: an endocrine society clinical practice guideline[J]. J Clin Endocrinol Metab, 2013, 98(11): 4227-4249.

[14] Mpondo BC, Ernest A, Dee HE, et al. Gestational diabetes mellitus: challenges in diagnosis and management[J]. J Diabetes Metab Disord, 2015, 14: 42.

[15] Poolsup N, Suksomboon N, Amin M, et al. Effect of treatment of gestational diabetes mellitus: a systematic review and Meta-analysis[J]. PLOS ONE, 2014, 9(3): e92485.

[16] Balsells M, Garcia-Patterson A, Sola I. Glibenclamide, metformin, and insulin for the treatment of gestational diabetes: a systematic review and meta-analysis[J]. Bri Med J, 2015, 350: h102.

[17] 张惠洁,陈凤玲.妊娠糖尿病的药物治疗进展[J].国际内分泌代谢杂志, 2011, 31(2): 97-99.

[18] Wong VW, Jalaludin B. Gestational diabetes mellitus: who requires insulin therapy? [J]. Aust N Z J Obstet Gynaecol, 2011, 51(5): 432-436.

[19] Mitra S, Nayak PK, Sahoo J, et al. Predictors for antenatal insulin requirement in gestational diabetes[J]. Gynecol Endocrinol, 2014, 30(8): 565-568.

[20] Koren R, Toledano Y, Hod M. The use of insulin detemir during pregnancy: a safety evaluation[J]. Expert Opin Drug Saf, 2015, 14(4): 593-599.

[21] Rys P, Pankiewicz O, Lach K, et al. Efficacy and safety comparison of rapid-acting insulin aspart and regular human insulin in the treatment of type 1 and type 2 diabetes mellitus: a systematic review[J]. Diabetes Metab, 2011, 37(3): 190-200.

[22] Pettitt DJ, Ospina P, Howard C, et al. Efficacy, safety and lack of immunogenicity of insulin aspart compared with regular human insulin for women with gestational diabetes mellitus[J]. Diabet Med, 2007, 24(10): 1129-1135.

[23] Zhou L, Fan L. Efficacy and safety of insulin aspart versus regular human insulin for women with gestational diabetes mellitus[J]. Zhonghua Yi Xue Za Zhi, 2012, 92(19): 1334-1336.

[24] 吕诗诗,徐勇,王吉英.胰岛素类似物对妊娠安全性的影响：系统评价和荟萃分析[J].国际内分泌代谢杂志, 2015, 35(2): 93-99.

[25] Mathiesen ER, Hod M, Ivanisevic M, et al. Maternal efficacy and safety outcomes in a randomized, controlled trial comparing insulin detemir with NPH insulin in 310 pregnant women with type 1 diabetes[J]. Diabetes Care, 2012, 35(10): 2012-2027.

[26] de Valk HW, Visser GH. Insulin during pregnancy, labour and delivery[J]. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol, 2011, 25(1): 65-76.

[27] Bruttomesso D, Bonomo M, Costa S, et al. Type 1 diabetes control and pregnancy outcomes in women treated with continuous subcutaneous insulin infusion(CSII) or with insulin glargine and multiple daily injections of rapid-acting insulin analogues(glargine-MDI)[J]. Diabetes Metab, 2011, 37(5): 426-431.

[28] Sibai BM, Viteri OA. Diabetic ketoacidosis in pregnancy[J]. Obstet Gynecol, 2014, 123(1): 147-178.

[29] 中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南(2013年版)[J].中华糖尿病杂志, 2014, 6(7): 447-498.

[30] 吴静,薛耀明,李晨钟,等.利用动态血糖监测系统观察妊娠糖尿病患者孕中晚期的血糖漂移[J].中国糖尿病杂志, 2010, 18(6): 449-451.