氨基葡萄糖疗效评价中的争议

张亚同，胡欣

卫生部北京医院药学部，北京100730

骨关节炎是慢性退行性疾病，病变呈进展性缓慢发展，是最常见的关节炎，以关节软骨磨损、破坏表现为主，临床表现为关节疼痛、肿胀、关节畸形和活动受限。75岁以上人群发病率约70%～90%，女性较男性发病早，但最终男性、女性发病率相似。临床治疗包括非手术和手术治疗，以非手术治疗为主。其中药物治疗构成了非手术治疗的主要组成部分，非甾体抗炎药以及氨基葡萄糖是骨关节炎药物治疗重要选择。

1876年德国外科医师兼药剂学家格奥尔格.莱德豪斯(Georg Ledderhose)首先从甲壳素的水解产物中分离出氨基葡萄糖，1939年诺贝尔化学奖得主沃尔特 霍沃思(Walter Haworth)确定氨基葡萄糖的立体结构。氨基葡萄糖(C6H13NO5)又称氨基葡糖、葡萄糖胺或葡糖胺，是葡萄糖的一个羟基被氨基取代后的化合物。氨基葡萄糖是蛋白质或脂类糖基化反应中的重要前体。氨基葡萄糖衍生物N-乙酰氨基葡萄糖是甲壳素的单体，甲壳素广泛存在于节肢动物的外骨骼以及真菌的细胞壁之中。另一种衍生物N-乙酰基胞壁酸是组成细菌细胞壁的主要成分。氨基葡萄糖是自然界含量最丰富的单糖之一。

1 氨基葡萄糖被用于骨关节炎治疗的药理学基础

氨基葡萄糖为天然的氨基单糖，是蛋白多糖合成的前体物质，可刺激软骨细胞产生有正常多聚体结构的蛋白多糖，提高软骨细胞的修复能力，抑制可损害关节软骨的酶(如胶原酶和磷脂酶A2)，并可防止损伤细胞的超氧化物自由基的产生，促进软骨基质的修复和重建，从而缓解骨关节疼痛，改善关节功能，并延缓病程的发展[1]。

2 矛盾的证据

一项系统研究发现，多数证明氨基葡萄糖有疗效的研究为商业资助项目，而大多数的独立研究往往未能证明氨基葡萄糖的疗效[2]。2005年一项关于氨基葡萄糖治疗骨性关节炎的文献荟萃分析发现，只有罗达药厂(Rottapharm)生产的氨基葡萄糖在疼痛和功能障碍改善等指标方面证明优于安慰剂[3]。然而，剔除低质量研究和较老的研究以后，氨基葡萄糖与安慰剂没有统计学差异[4]。

在20世纪80年代和90年代，欧洲专利持有人罗达药厂进行了一系列研究，证实了氨基葡萄糖的疗效。但是有文献指出，这一系列研究多少存在着方法学、纳入人群数量、观察周期、失访率较高，盲法不确切等缺点[5,6]。罗达药厂进行了两项大型安慰剂对照研究(每组至少纳入100名患者)，历时3年，两项研究均证明了氨基葡萄糖的疗效[7,8]。这两项研究不仅证实氨基葡萄糖能够改善症状，而且可以改善X线片上关节间隙变窄。两项研究认为，氨基葡萄糖与NSAIDs相比，不仅缓解疼痛，而且可以阻止关节软骨的破坏，而关节软骨的破坏是骨关节炎的重要特征。若干后继的研究涉及其他品牌的氨基葡萄糖，研究规模较小且时间不长，没有发现氨基葡萄糖的益处[9,10]。

由于这些矛盾的研究结果，Richie 等在2003年进行了一项荟萃分析，发现氨基葡萄糖可以改善WOMAC ( the Western Ontario and McMaster Universities)关节炎指数或Lequesne 指数，另外分析认为氨基葡萄糖有较好的耐受性[11]。

同样鉴于这些矛盾的研究结果，美国NIH资助了一项多中心研究(the GAIT trial)，比较了氨基葡萄糖(盐酸盐)、硫酸软骨素、二者合用、塞来昔布和安慰剂在缓解骨关节炎疼痛方面的研究。本研究结果发表在2006年NEJM上，显示盐酸氨基葡萄糖、硫酸软骨素或两者合用在改善骨关节炎患者临床症状方面并不优于安慰剂[12]。虽然研究中氨基葡萄糖和软骨素并没有有效地缓解骨性关节炎患者疼痛等症状，但是本研究也有一定的局限性，因为研究纳入的多数患者只表现为轻微的疼痛(因此即使症状改善也可能表现不明显)，另外安慰剂组出现较高的临床缓解率(60%)。因此本研究对中度至重度疼痛的患者进行亚组分析， 发现氨基葡萄糖和硫酸软骨素合用相对于安慰剂组可显著改善症状(79.2% vs 54%; P=0.002)。

在随后的编者按中，Marc Hochberg博士指出，“GAIT研究没有对硫酸氨基葡萄糖进行评估，代之以盐酸氨基葡萄糖作为研究药物，这样在结果评估时需要注意可能产生的局限性[13]”。在美国内科医师用药手册(PDR)中，药理学家认为氨基葡萄糖(包括盐酸盐或硫酸盐)不太可能参与骨关节中氨基葡萄糖的代谢。因此，氨基葡萄糖是否有效的问题仍然存在。

2007年进行的一项持续6个月的随机双盲，多中心临床研究进一步评估了硫酸氨基葡萄糖1500mg每天1次与安慰剂组和对乙酰氨基酚相比在膝骨关节炎患者中的疗效(GUIDE研究)。结果表明，硫酸氨基葡萄糖与安慰剂组和阳性对照药相比，显著改善患者Lequesne指数。二级研究(Secondary analyses)表明，硫酸氨基葡萄糖在OARSI 反映指数方面同样优于安慰剂组和阳性对照药[14]。

随后，即2007年另一项针对氨基葡萄糖的meta分析发表，结论依然是盐酸氨基葡萄糖无效，而关于硫酸氨基葡萄糖的疗效，由于纳入的各项临床研究之间异质性太大而难以得到最终结论[15]。针对这篇文章，不断有学者提出质疑，JY Reginster医师发表评论，认为作者系统评价存在缺陷，如把研究设计不同的研究一起纳入进来进行分析，以及持续4周和持续3年的研究混在一起分析。肌肉注射给药，关节腔给药和口服药物比较，以及纳入太多80年代质量低下的小样本研究[16]。

2009年一项综述认为“很少有证据表明，氨基葡萄糖在恢复关节软骨功能方面优于安慰剂治疗[17]”。另外一篇综述认为氨基葡萄糖和硫酸软骨素联合应用可以缓解疼痛[18]。2010年一项荟萃分析发表在英国医学杂志，认为“与安慰剂相比，氨基葡萄糖，硫酸软骨素，及其联合应用，不减轻关节疼痛或影响关节间隙变窄，不建议卫生部门和医疗保险公司在保险方面覆盖氨基葡萄糖及其各种制剂。不鼓励医师对既往没有应用本药的患者开具氨基葡萄糖的处方[19]。

但是2010年(国际骨关节炎研究协会)OARSI推荐硫酸氨基葡萄糖为治疗中度骨性关节炎的药物[20]。同样，欧洲风湿病治疗指南对膝关节骨性关节炎推荐应用硫酸氨基葡萄糖(证据等级1A，推荐等级A)[21]。

3 安全性

关于氨基葡萄糖治疗骨关节炎的安全性，总体上讲，无论是大规模的临床试验还是药品上市后的使用情况均显示氨基葡糖的安全性较好，无明显的不良反应。12个随机对照临床试验中1486例氨基葡萄糖治疗的患者仅48例出现氨基葡萄糖相关的不良反应,其中仅7例需停药[22]。其不良反应主要是胃肠道反应(包括上腹痛、烧心感、腹泻等)以及皮肤搔痒、面部潮红及乏力等，停药后均好转。

4 法律地位

美国FDA没有批准氨基葡萄糖作为药品销售和生产，但是可以作为膳食添加剂进行销售。欧洲大部分国家批准氨基葡萄糖作为药品生产和销售。我国批准了盐酸氨基葡萄糖和硫酸氨基葡萄糖的各种口服剂型。

5 药师观点

综合历年证据，可以肯定盐酸氨基葡萄糖治疗价值临床证据不足。硫酸氨基葡萄糖，在其原研厂家罗达药厂的不懈努力下，用证据证明了其有效性。排除利益冲突，可以认定硫酸氨基葡萄糖有一定的疗效并且在欧洲得到肯定。产品说明书中，氨基葡萄糖的适应证是“适用于全身各个部位的骨关节炎，如膝关节、髋关节、以及腕、脊柱、手、肩关节和踝关节等”，有应用指证过宽的嫌疑。医保目录中注明氨基葡萄糖“限于门诊的重度的骨关节炎患者”。结合证据，药师建议可以对中、重度的骨关节炎患者应用本药，对轻度的骨关节炎患者，疗效以及经济学价值仍有待商榷。

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