二氟泼尼酯眼用乳液介绍

时正媛，张亚同，胡欣*

1.卫生部北京医院药学部，北京 100730；2.沈阳药科大学药学院，辽宁 沈阳 110016

眼科术后快速解决炎症和疼痛非常重要。据统计，美国每年大约有500万的眼外科手术，其中主要是白内障外科治疗和晶状体置换。尽管有先进的小切口技术和改善的晶状体乳化法，术后许多患者还是存在一定程度的炎症。手术创伤会改变血—房水屏障，导致房水内蛋白质泄漏。如果炎症不及时处理，会干扰视力的恢复，甚至导致严重的并发症，包括疼痛、不适、畏光、角膜水肿和囊样黄斑水肿(CME)[1,2]。临床上CME是致盲性黄斑病变之一，能否及时诊治对视力预后影响极大[3-5]。因为患者的发病情况很难预知，在美国术后常用甾体激素或非甾体抗炎药进行局部防治。

2008年6月23日，美国FDA批准由Sirion Therapeutics公司研制的0.05%二氟泼尼酯眼用乳液(Difluprednate, Durezol)上市，用于治疗术后局部炎症和疼痛。二氟泼尼酯(醋酸丁酸二氟强的松龙)是一种泼尼松龙的二氟化的衍生物，有强效的抗炎活性。分子式为C27H34F2O7，相对分子质量为508.56，其结构与其它皮质激素类药物相似，氟化在碳6位和碳9位，为有效部位[6]。现对其作用机制、药动学、临床研究及不良反应等进行综述。

1 药理学研究

1.1 作用机制 许多种刺激因子引发的炎症反应会延缓伤口愈合，皮质激素类药物能够抑制这些炎症反应的发生，减少与炎症相关的浮肿，纤维素沉积，毛细管膨胀，白细胞迁移，毛细管增殖，成纤维细胞增殖，胶原沉淀和瘢痕形成。目前对眼用皮质激素类药物的作用机制还不明显。但通常认为，皮质激素是通过诱导磷酸脂酶A2抑制剂发生作用的。花生四烯酸是通过磷酸脂酶A2从膜磷脂中释放的。该假设认为这些蛋白质通过阻止炎症介质的共同前体花生四烯酸的释放，来控制起作用的炎症介质如前列腺素和白细胞介素的生物合成。该药起初为皮肤用药，作为眼科用药能快速有效地穿过角膜上皮。然后快速地去乙酰化转化为一种活性代谢物二氟泼尼松丁酸盐(DFB)，是强活性的皮质类固醇受体激动剂。这一活性成分会转化为非活性代谢物[7]。

与其他常用的甾体类眼药不同的是，二氟泼尼酯不用苯扎氯胺做防腐剂。这种四价铵是一种洗涤剂[8]，通过乳化细胞膜脂质体，破坏细胞壁。苯扎氯胺可破坏泪液膜的稳定性，对角膜和结膜上皮有毒性作用，导致免疫性过敏反应[9]。为避免这些不良反应的发生，二氟泼尼酯用山梨酸做防腐剂，山梨酸对眼部组织的刺激和破坏小[10]。

1.2 药动学 临床前药代动力学和毒性研究表明，0.05%二氟泼尼酯眼用乳液每日给药4次对眼部无毒性作用。临床前对房水浓度的研究表明，乳剂比悬浊液的生物利用度高40%。家兔单剂量或多剂量给药后，二氟泼尼酯经乙酰化并分布于角膜，结膜，虹膜，睫状体，房水，视网膜，脉络膜，而在血液中没有蓄积。

此外，在葡萄膜炎和术后炎症的动物实验中，通过改变药物剂量可改变二氟泼尼酯眼用乳液的抗炎强度。用于轻度炎症时，0.05%浓度的二氟泼尼酯与0.1%倍他米松磷酸钠的效果相当，而用于重度炎症时，比倍他米松的效果更好。

二氟泼尼酯在体内去乙酰化转化为一种活性代谢物，6-二氟泼尼松-丁酸盐(DFB)。临床药动学研究表明，经眼连续给药，药物吸收入血量极少。本药0.01%或0.05%每次2滴，每天4次给药，连续7d后血浆中药物浓度未能达到可检测值(50ng/mL)。

2 临床研究

在一项随机、双盲、安慰剂对照试验的研究中[11]，纳入眼部手术的438例前房细胞2级或更高(大于10个细胞)的患者，单侧眼手术后1天，每天给予二氟泼尼酯2或4次，每次1滴。对照眼用安慰剂，每天2或4次，持续给药14d。然后有个14d剂量依次递减期和7d安全性评价。评价结果的方法包括清除前房炎症(0级，小于等于1个细胞)，减少疼痛，并分析眼部不良反应。

在438例患者中，有111例接受二氟泼尼酯，每天2次，107例接受二氟泼尼酯每天4次，220例接受安慰剂每天2或4次。二氟泼尼酯的两种给药方案都可安全有效的减少眼科术后炎症和疼痛，在术后第8d，采用0.05%二氟泼尼酯治疗的两组患者获得0级炎症的比例更高。在试验的第15d，每天2次治疗组的56%的患者和每天4次治疗组的63%的患者达到了0级炎症，而安慰剂组仅有16%的患者达到了0级炎症，两治疗组与安慰剂组比较的差异性是显著的。

所有研究组患者的平均眼内压在整个研究中始终保持在正常范围内。在两治疗组中，有3%的患者有眼内压(IOP)显著增高(分别为基线上大于等于10mmHg和大于等于21mmHg)，而安慰剂组为1%。在研究阶段，必要时如给予溴莫尼定、噻吗洛尔或多左胺等降低眼内压，研究阶段没有患者中断治疗。

评估二氟泼尼酯用于人眼的实验还有2项Ⅰ期研究，3项Ⅱ期研究和2项Ⅲ期临床研究，这些试验的主要目的是评价0.05%二氟泼尼酯眼用乳液每日2次或4次给药，安慰剂作对照，治疗眼外科手术后的炎症和疼痛的安全性和有效性。在日本进行的Ⅲ期研究表明，二氟泼尼酯与倍他米松的临床利益相当。该研究为一项14d多中心研究中，分别给药4次/d二氟泼尼酯和倍他米松，在182例术后炎症患者中，两药抗炎效果相当。

在一项研究中[12]，纳入136例眼葡萄膜炎的患者，其中55例全葡萄膜炎。研究中7d评价二氟泼尼酯比倍他米松更有效，而14d评价两药等效。有报道研究二氟泼尼酯用于治疗严重的顽固性眼葡萄膜炎。研究中评价了18例患者，患有内源性前葡萄膜炎和全葡萄膜炎，即前房高倍视野有≥50个细胞。0.1%倍他米松多于目标适应证的4次/d给药时，多数患者每天给药8到12次，没有得到满意的效果。在二氟泼尼酯给药组，4次/d给药两周，能有效减少前房细胞、闪光、总体迹象和症状评分。

3 药物相互作用

在手术和术后可以使用抗生素，在试验前两周可制定伴随用药的给药方案。如有必要，可低剂量口服阿司匹林阻止血小板聚集。在手术或术后，做眼底镜检时，可用扩瞳剂(分别在第1d和第15d)。IOP在研究过程如有升高，可经研究者决定，给予降眼压药。

4 不良反应

与糖皮质激素类眼药相关的副反应包括：眼内压升高(可能会引起视神经损害)，视敏度和视野缺损，后囊下白内障形成，续发眼部由单纯性疱疹病毒等病原体引起的感染，并且会引发巩膜和角膜变薄而眼球穿孔。

临床试验中受试者发生不良反应的几率为5%～15%，包括角膜水肿，结膜和睫状体的充血，目痛，畏光，后被膜浑浊，前房闪光，结膜水肿，眼睑发炎。其他不良反应包括视力敏锐度减退，点状角膜炎，眼部炎症和虹膜炎在受试者中发生的几率为1%～5%。有少于1%的受试者出现用药部位不适或有刺激感，角膜色素沉着和角膜纹、巩膜外层炎、眼搔痒、眼睑刺激和结痂、异物感、流泪增多、黄斑水肿、巩膜充血和眼葡萄膜炎。上述不良反应的发生可能与手术的结果有关。

总体上，治疗组不良反应症状比安慰剂组少。治疗组无严重的不良反应症状，全身非眼科的不良反应也很少。大多数全身症状都在少数患者中发生，均小于治疗组人数的2%，只有便秘的发生率为总人数的2.1%。研究期间，安慰剂组中有1例患者死于中风，与用药无关。

5 小结

综上所述，0.05%二氟泼尼酯眼用乳液每天4次给药对眼部无毒性作用。与其他常用的甾体类眼药相比，对眼部的刺激和伤害小，抗炎活性强，具有良好的安全性和有效性。推荐用于眼科术后炎症和疼痛。

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