影响注射剂安全性因素的分析

郝立志，石春生，宫淑艳

首都医科大学密云教学医院药剂科，北京 101500

随着医药事业的发展，药品品种越来越多，注射剂以其特有的优点，如起效快，适合大多数患者等，而得以广泛应用。但使用中存在许多不合理现象，导致了不良反应的发生。发生不良反应的西药注射剂主要是抗感染药物，尤其β-内酰胺类；中药注射剂品种较多，原因也更复杂。本文从西药和中药两个大方面，分析产生不良反应的原因。

1 西药注射剂应用的问题

1.1 注射剂本身存在的问题 注射剂不良反应多，因其用药途径，尤其静脉输液或静脉注射，使药液直接进入血液，没有吸收过程，一旦发生不良反应，往往比其他剂型更严重，更危险。我院四年来，共上报不良反应526例，其中425例(80.8%)是注射剂，抗感染药物222例，占注射剂52.2%；β-内酰胺类中的青霉素类、头孢菌素类和头霉素类134例，占注射剂31.5%。

1.2 用药方案不当导致不良反应增多，增加用药风险用药方案包括选择适宜的药物、合适的用药途径、合理的用药剂量、用药频次等。由于医、护、患的多种因素(医师的用药方案本身不合理、护士的工作量限制、患者用药依从性差)，导致临床用药方案不当。如β-内酰胺类抗生素属于时间依赖性抗生素，无首次接触效应，当浓度低于MIC时，细菌很快生长，达到MIC即可有效杀灭细菌。若浓度超过MIC90h，增加药物浓度也不能有效地增强抗菌活性[1,2]。而且β-内酰胺类抗生素的半衰期较短，这就决定了其应采用一天2～3次给药方案才能达到理想的治疗效果。但是临床上经常将这类抗菌药物的日给药剂量每日1次给予患者，这样单次用药量高，刚用药后患者体内药物浓度过高，容易发生不良反应，而且下次给药前的相当长时间里体内药物浓度又会过低，不能有效杀菌还增加了病原菌耐药的机会。

1.3 不合理注射也会带来问题 在输液过程中，从药品质量到输液过程，如果不加注意，都会带来安全隐患。有研究结果表明，注射药物在处方、配制和给药过程中出现错误的机率要高于其他剂型[3]。在配制药品过程中，首先要注意无菌操作；使用厂家推荐的溶媒稀释药品和溶解药物冻干粉末；使用推荐的注射剂的浓度和体积；输液最好临用前配制，在有效期内使用；注意给药速度，许多的不良反应发生均与给药速度有关。静滴过程中要注意观察患者的反应，尤其在输液刚开始的30min内。总之，护士应严格执行操作规程，避免人为因素带来的危害。

2 中药注射剂应用的问题

中药注射剂是以中医药理论为指导，采用现代科学技术方法，从中药或天然药物中提取出有效成分或物质制成的供注射用的无菌制剂。统计资料显示，中药注射剂产业年销售额已经超过200亿元，每年有4亿人次使用中药注射剂[4]。中药注射剂在使用过程中，频频出现不良反应，甚至危及到生命。从2006年的“鱼腥草注射液事件”到2008年的“刺五加注射液事件”再到2009年的双黄连注射液、清开灵针剂等引起药物热、皮疹、过敏性休克，尤其是过敏性休克引起死亡，说明中药注射剂的使用存在安全隐患，并且可能造成严重后果。在医药界已引起广泛关注，各级行政部门也采取措施进行干预，医疗机构对中药注射剂的安全性也倍加关注。我院4年来上报的526例不良反应报告中，注射剂425例，其中中药注射剂126例，占注射剂的29.6%，占总不良反应的24.0%，中药注射剂不良反应的发生与诸多因素有关。

2.1 提取工艺存在的问题 中药注射剂制备过程中，由于药材产地不同，受土质、气候、采收季节等种植条件影响，其所含成分有可能有较大差异。加之提取工艺和所选溶媒都很复杂，很容易混有杂质，因为中药材本身有效成分就很复杂，极性相似的物质很容易被提取出来，部分混杂的大分子物质、动植物蛋白，易作为半抗原-抗原，有可能引发过敏反应。如双黄连粉针剂等，其主要活性成分为绿原酸、黄芩苷，有致过敏样作用，可能作为抗原进入机体产生高敏反应[5]；如含有蝮蛇、水牛角、山羊角、鹿茸、熊胆、水蛭等动物药材的注射剂因可能引入异种蛋白而具有抗原性，容易产生过敏反应[6]，清开灵注射液中就含有水牛角成分。

2.2 不溶性微粒与溶媒不合理 中药注射剂成分复杂，提取过程中，色素、鞣质、淀粉、蛋白质等以胶态形式存在于药液中，当与溶媒配伍后，发生氧化、聚合、或由于pH值改变等，析出大量不溶性微粒，很可能使合格的药品，由于溶媒使用不合理，不溶性微粒大量增多，增加输液反应和过敏反应发生的机率。张蓬华等报道[7]，舒血宁注射液与0.9%氯化钠注射液、复方氯化钠注射液、5%葡萄糖氯化钠注射液配伍后，混合液微粒计数升高，较易发生不良反应。李国祥报道[8]，舒血宁注射液与10%葡萄糖注射液配伍后，由于其pH值较低，可能导致银杏黄酮苷、银杏内酯和白果内酯等部分水解，水解后产物在水中溶解度下降，使混合液计数明显升高。陈雅珠等报道[9]，穿琥宁注射液加入10%葡萄糖注射液中，在静脉滴注过程中，出现了浑浊现象，实验表明，是由于10%葡萄糖注射液pH值过低，穿琥宁在酸性环境中不稳定所致。故选用溶媒应严格依照药品说明书，杜绝超说明书范围使用溶媒；中药注射剂应单独静点，不得与其他注射剂配伍使用；两组输液间应有间隔液，避免配伍不当导致药效降低、杂质增加而带来用药风险。

2.3 质量标准滞后 我国中药注射剂的生产缺乏严格的质量标准：鉴别项目专一性不强、检查项目对杂质的检查不严格、含量测定指标成分较少，甚至没有。直到20世纪90年代国家出台《中药注射剂研究的指导原则》后，情况稍有好转。

2.4 用药方案及使用过程中注意事项 用前应仔细阅读药品说明书，严格按照其适应证及用法用量给药，特别注意说明书规定的溶媒、使用频次、禁忌和使用注意事项等内容，避免因用药不当引发不良反应。中药注射剂引发的不良反应以过敏反应为主，虽然给药剂量没有超限，但药物引起的抗体滴度变化、内生致热源释放、血细胞破坏等，均与血液中药物浓度密切相关。正常剂量下，若输液时滴速过快，单位时间内进入患者体内剂量过多，仍会增加不良反应的发生。姜丽丽[10]报道，老年患者静滴刺五加注射液时因滴速较快引起不适，表现为手臂酸胀、胸闷，降低滴速后，症状逐渐缓解。国家不良反应中心收到的不良反应报告中，穿琥宁、炎琥宁超适应证使用较多应引起注意。另外，随意加大剂量也会增加不良反应的发生。蔡晧东[11]对158例双黄连粉针不良反应报告分析结果表明，158例中超过规定剂量的有29例，10岁以下儿童超量应用23例。说明许多药品不良反应的发生呈剂量相关性，应严格控制剂量，确保用药安全。

2.5 中药注射剂的过度使用 目前，中药注射剂的作用机制尚未完全明确，生产工艺有待于提高，质量控制标准需进一步完善，广泛使用中药注射剂的风险很大。此外，中药注射剂的大量使用也是对中药资源的浪费，应尽量选用口服中药煎剂或中成药来代替中药注射剂，确保疗效的同时，减少出现不良反应。另外，选用中药注射剂还应辩证施治，应该在中医理论指导下对症用药。有研究表明[12]，目前综合性医院中，95%的中药注射剂是由西医医师处方使用，中医医院中也有80%的中药注射剂由西医医师处方使用，医师在使用药品时往往不是辩证施治，而是“辨病施治”，会造成用药不对证。

3 小结

医院应加强对注射剂的使用管理，剔除因为主观因素而导致不良后果的发生。加强对注射剂处方、配制及使用的医务人员进行培训，避免不安全使用和不规范操作，强调医务人员上报注射剂的安全事件。加强对注射剂安全使用知识的宣传，纠正患者对注射剂使用的错误观念。医院有关部门应采取干预措施，对医师用药方案、护理人员严格执行操作规程情况进行考查、考核。对于中药注射剂的使用，要避免发生中药西化与配伍不合理等现象[13],要认识到中药注射剂是一把双刃剑，既要注重有效性和经济性，又要做到安全性、合理性，更好地为广大患者服务。

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