指南解读：二甲双胍在糖尿病治疗中的地位

华中科技大学同济医学院附属同济医院内分泌科 余学锋 张丹

在2型糖尿病的治疗中，维持相对正常的血糖水平是十分必要的，血糖正常能够延缓糖尿病相关并发症的发生和发展[1]。二甲双胍是目前应用最为广泛的抗糖尿病药物，主要用于治疗2型糖尿病。ADA和AACE均认为二甲双胍有良好的安全性和效果，并将其推荐为生活方式干预无效后首选的一线口服抗糖尿病药物。二甲双胍单独使用时，在2型糖尿病患者中几乎不导致低血糖的发生。与其他的抗糖尿病药物相比，使用二甲双胍能减少2型糖尿病患者的全因死亡率、心血管死亡率和心衰的发生率[2,3]。然而，在2型糖尿病治疗过程中，随着患者B细胞功能的进行性衰退而导致血糖进一步的升高，单用二甲双胍治疗已不能完全有效地控制血糖，患者需要两种药物或多种药物联合治疗以使血糖达标[4]。

二甲双胍主要的抗高血糖作用机制是改善胰岛素抵抗，特别是肝脏和肌肉的胰岛素抵抗，该药物既能降低肝葡萄糖输出，也能改善外周葡萄糖的利用。二甲双胍还可能通过减轻胰岛素抵抗，降低游离脂肪酸水平以改善葡萄糖代谢。但是，与磺脲类药物和格列奈类药物不同，二甲双胍不能促进胰岛素分泌。大部分2型糖尿病患者超重或者肥胖，因而在糖尿病治疗中避免患者进一步增加体重尤为重要。胰岛素促泌剂、噻唑烷二酮类药物、胰岛素均能够使患者的体重增加，而二甲双胍一般不影响患者体重或者使患者体重略有下降。此外，二甲双胍能在一定程度上改善2型糖尿病患者的血脂谱，但对血脂谱的改善并不能完全解释UKPDS关于二甲双胍的研究结果——二甲双胍治疗能够带来心血管益处。近年来，有实验研究发现，二甲双胍对于2型糖尿病的重要并发症——糖尿病肾病，也有保护性作用[5,6]。

二甲双胍的作用机制

二甲双胍作为一线抗糖尿病药物，全世界至少有1.2亿人在持续使用。推荐二甲双胍作为首选的抗糖尿病药物，是由于二甲双胍不仅在降低2型糖尿病患者血糖的同时还不引起明显低血糖，并且能够提高胰岛素敏感性，减少胰岛素抵抗和空腹胰岛素水平。二甲双胍对胰岛素敏感性方面的改善作用，主要体现在二甲双胍能够上调胰岛素受体的表达和酪氨酸激酶的活性等方面[7]。同时，二甲双胍也能够通过调节多种肠促胰岛素的分泌来改善代谢。Maida等人近来发现二甲双胍能够快速上调血浆GLP-1的水平，同时能够通过PPAR-α途径诱导肠促胰岛素受体的表达[8]。然而，临床研究和动物模型发现，二甲双胍的主要功能是通过抑制糖异生降低肝糖输出[9]。二甲双胍抑制糖异生的机制主要包括酶活性的改变和肝脏对糖异生原料的摄取。二甲双胍对肝脏细胞的作用基于肝脏细胞大量表达肉碱转运蛋白1(OCT1)，OCT1能够促进肝脏细胞摄入二甲双胍[10]。

Zhou等人发现二甲双胍与AMPK的激活也有着密切关系[11]，AMPK是一类具有保守序列的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，在维持细胞能量稳态中发挥重要作用。AMPK蛋白由三部分构成，即具有催化作用的α亚单位和发挥调节作用的亚单位β和γ，每个亚单位都至少具有两个亚型。细胞内AMP/ATP比率升高能够激活AMPK，从而使AMP结合在γ亚单位的调节域中，变构激活蛋白激酶。AMPK激活阻断了细胞的分解代谢，关闭了ATP相关的细胞通路，从而维持了能量平衡。这种调节作用涉及到了AMPK相关的代谢关键酶的磷酸化，转录因子/协刺激因子基因表达调节[12]，葡萄糖、脂类和蛋白合成，以及细胞生长均受到抑制，同时脂肪酸氧化和糖摄取增加。二甲双胍能够激活外周组织细胞内的AMPK，增加外周组织对葡萄糖的摄取，改善外周组织的胰岛素抵抗，从而降低血糖。

二甲双胍能够减少肝糖输出，抑制外源性的糖生成，改善脂肪代谢。游离脂肪酸水平的升高能加重胰岛素抵抗和B细胞功能的障碍，可能在促进2型糖尿病进展等方面起重要作用。在一项为期16周的随机双盲研究中，研究者观察了初次采用药物治疗的2型糖尿病患者中二甲双胍和罗格列酮的疗效。二甲双胍治疗既能够减少肝脏葡萄糖的输出，又能够减少胰岛素对肝脏葡萄糖输出的抑制作用[13]，这可能是二甲双胍临床疗效的主要机制。有研究发现，24h中游离脂肪酸的水平和空腹血糖的变化之间存在有明显的相关性[14]。患者循环中游离脂肪酸水平的降低，会伴随葡萄糖代谢的改善，这可能在二甲双胍的抗高血糖效应中发挥着重要的作用。有研究表明，二甲双胍能够通过减少肝脏脂肪改善ob/ob小鼠的脂肪肝[15]，临床研究中也有类似报道[16,17]。二甲双胍在诱导肝脏脂肪含量减少的同时，也增加了脂肪酸氧化和抑制了脂肪生成[15,18]。此外，2型糖尿病患者在经过二甲双胍治疗后，胰岛B细胞功能的改善可能是由于治疗的直接作用，也可能是由于治疗后糖毒性或脂毒性的减轻所致。而且，随着胰岛素敏感性的改善，B细胞功能会进一步提高。目前的临床研究并没有发现二甲双胍能够改善2型糖尿病患者的B细胞功能的直接证据，在有糖尿病风险的非糖尿病受试者中进行的研究表明，二甲双胍治疗并未明显改善B细胞功能[19,20]。

世界各国糖尿病指南中对二甲双胍的治疗定位

关于2型糖尿病的临床治疗，大多数国家和地区都制定了糖尿病的诊疗标准或指南，如美国糖尿病学会的《ADA指南》，欧洲糖尿病研究学会的《EASD指南》，英国的国家卫生与临床优化研究所(NICE)的指南，世界卫生组织《WHO指南》和国际糖尿病联合会的《IDF指南》等等。其中影响比较大的是《ADA指南》和《EASD指南》。直到现在，2型糖尿病的各种临床指南仍然推荐二甲双胍作为2型糖尿病患者治疗的首选药物。目前一致认为，所有患者一经诊断糖尿病就应开始进行生活方式干预，并同时使用二甲双胍。而且二甲双胍也作为糖尿病前期患者预防糖尿病的首选药物列入《ADA指南》[21]。

英国糖尿病前瞻性研究(UKPDS)发现二甲双胍对心血管有保护作用，因而该药被广泛承认为抗糖尿病治疗的首选药物。2005年，二甲双胍在各种指南中的应用发生了一个重要变化。IDF发表了新的《全球糖尿病管理指南》，该《指南》强烈建议应将生活方式干预作为2型糖尿病的起始治疗。该《指南》明确指出不论肥胖与否，2型糖尿病治疗应该在采取生活方式干预后，“开始应用二甲双胍来治疗，除非患者有肾受损的证据或危险”。关于强化治疗，该《指南》主要推荐在使用二甲双胍的基础上，加用一种磺脲类药物或噻唑烷二酮类药物，如果患者不能耐受二甲双胍或有其禁忌证时，则可换用其他药物联合治疗。亚太2型糖尿病政策组对此也做出了一致的建议，建议在初次采用药物治疗的超重2型糖尿病患者中，二甲双胍可以作为首选治疗用药(采用生活方式干预之后)；而在初次采用药物治疗的非超重患者中，二甲双胍也可以作为一线用药之一[22]。

2012年版的《ADA指南》推荐所有的2型糖尿病患者一旦诊断明确，即应开始接受生活方式干预并加用二甲双胍(不必单用生活方式干预无效后再加用二甲双胍)，必要时加用其他药物以控制血糖水平。该《指南》建议，在整个病程中都坚持使用二甲双胍治疗和生活方式干预，除非有禁忌证或因为不良反应需要调整药物剂量甚至停药，否则在加用胰岛素和胰岛素使用过程中也应使用二甲双胍。

2010年版的《中国2型糖尿病防治指南》，同样将二甲双胍作为生活方式干预之后的一线治疗药物。《指南》指出“如果单纯生活方式不能使血糖控制达标，应开始药物治疗。2型糖尿病药物治疗的首选药物是二甲双胍。二甲双胍作为2型糖尿病患者控制高血糖的一线用药和联合用药中的基础用药，可以使HbA1c下降1%～2%，并可使体重下降。如果没有禁忌证，二甲双胍应一直保留在糖尿病的治疗方案中[23]。”

关于糖尿病预防，IDF和ADA均发布了各自的共识声明。IDF认为，糖尿病预防的最好起始选择是生活方式干预，当采用生活方式干预而FBG仍持续高于6.1mmol/L，尤其是年龄＜60岁，肥胖(西方人群BMI＞30kg/m2，其他人群BMI＞27kg/m2)，而又没有药物禁忌时，则应给予二甲双胍。ADA也支持将生活方式干预作为单纯性IFG或IGT的起始治疗手段，同时由于在糖尿病预防研究中，二甲双胍是第一个被证明能预防糖尿病或延缓糖尿病发生的药物，因而年龄＜60岁和(或)伴有严重肥胖(BMI＞35kg/m2)的IFG和IGT患者应该接受二甲双胍的治疗。有糖尿病危险因素的人群，比如有糖尿病家族史、高甘油三酯血症、低HDL-C或高血压者，也应推荐使用二甲双胍。

二甲双胍的临床疗效

二甲双胍作为一种抗高血糖药物，只是在血糖升高时具有降糖作用，对正常血糖几乎没有影响，单独应用一般不引起低血糖，但与胰岛素或胰岛素促泌剂联合应用会增加低血糖的风险。二甲双胍的降糖作用具有剂量相关性，多项随机对照研究观察了二甲双胍速释剂型的剂量效应关系。一项入组451名2型糖尿病患者的随机、双盲、平行对照研究直接提供了强有力的证据，证实了二甲双胍的抗血糖作用呈剂量相关性[24]。该研究入选的受试者必须存在高血糖(空腹血浆葡萄糖(FPG)＞10mmol/L)，无论此前是单独用饮食治疗或加用磺脲类药物治疗，在3周的洗脱期后，患者随机接受为期14周的安慰剂或二甲双胍治疗，二甲双胍的剂量为每日500、1000、1500、2000或2500mg。安慰剂组患者每日3次共服用5片安慰剂以保证治疗的双盲性。结果表明，所有治疗组的平均HbA1c均明显下降，在二甲双胍500～2000mg/d的范围内，HbA1c下降的程度与每日二甲双胍的用量呈明显的剂量相关性，但当二甲双胍的剂量≥2000mg/d时，降糖效应就已经达到最大。

大量临床研究，例如UKPDS或一些其他研究[2]涉及了与其他一线降糖药物相比，长期使用二甲双胍的降糖有效性。单药治疗时，二甲双胍比α-糖苷酶抑制剂[25]和DPP-4抑制剂[26]的降糖效果更好。而与噻唑烷二酮类药物相比，在最初1～2年的治疗中，二甲双胍的降糖效果相似或可能更好[27]。ADOPT研究发现，罗格列酮治疗组和二甲双胍治疗组的2型糖尿病患者血糖达标(HbA1c＜7.0%)的比例相似。但长期随访的结果显示，罗格列酮组的空腹血糖和平均糖化血红蛋白的值更低[28,29]。但同时研究者还发现，二甲双胍组相对于罗格列酮组体重显著降低。

当使用磺脲类药物[30]，噻唑烷二酮类药物[31]或α-糖苷酶抑制剂[32]加用二甲双胍联合治疗时，降糖效果更为显著。RECORD研究发现，同样与最大剂量的磺脲类药物联合治疗18个月，二甲双胍组(n=272)相对于罗格列酮组(n=301)的HbA1c下降得更为显著[33]。当二甲双胍联合GLP-1受体激动剂如艾塞那肽[34]，GLP-1类似物如利拉鲁肽[35,36]或DPP-4抑制剂如维格列汀[36]或西格列汀[37]治疗2型糖尿病患者时，血糖均能得到改善。当胰岛素和二甲双胍联合治疗时，2型糖尿病患者的血糖得到更好的控制，而且二甲双胍能够减少胰岛素的用量，减少体重增加，并减少了胰岛素所致的低血糖的发生率[38]。

二甲双胍的安全性和耐受性

1. 胃肠道反应

二甲双胍的胃肠道反应主要与起始大剂量有关，提高胃肠道耐受性的方法包括饭后服用二甲双胍，逐渐加大二甲双胍的剂量，以及采用缓释剂型。胃肠道反应的主要原因是由于高浓度的二甲双胍在上消化道影响了肠道细胞的葡萄糖代谢，刺激了肠道细胞[39]。在远端肠道中，二甲双胍导致胆汁盐吸收障碍，使大肠中液体潴留，某些患者会发生腹泻[40]，使用缓释剂型经常能够改善这种状况。

2. 乳酸酸中毒

使用二甲双胍治疗的患者中乳酸酸中毒的发生率大概为3/100000患者年。一项统计量大于60000患者年的系统回顾汇总了194项临床试验，发现二甲双胍发生乳酸酸中毒的几率并不比其他口服抗糖尿病药物的几率高[41]。因此，如果按照二甲双胍的药物禁忌证和注意事项来使用二甲双胍时，二甲双胍相关的乳酸酸中毒的发生率极低。

二甲双胍的禁忌证和注意事项

二甲双胍的禁忌证包括糖尿病酮症酸中毒、高渗性昏迷、肾衰竭或肾功能不全(男性患者血肌酐≥135μmol/L，女性患者≥110μmol/L，或者肌酐清除率≤60ml/min)，可能有肾功能损伤的急症(如脱水、严重感染、休克或使用造影剂)，可能导致组织缺氧的急慢性疾病(如心脏衰竭、呼吸衰竭、近期发生心肌梗死或休克)、肝功能不全、急性酒精中毒、哺乳期妇女。患者在使用二甲双胍过程中应进行常规肾功能监测。

二甲双胍的降糖外作用及可能机制

1. 糖尿病肾病

尽管有大量的抗糖尿病药物，仍然有大概20%～40%的患者最终发展为糖尿病肾病。以往认为肾脏代谢、肾小球清除率的降低使二甲双胍成为乳酸酸中毒的高危因素。然而最近有研究者发现，二甲双胍可能对糖尿病患者的肾脏有保护性作用。Takiyama等人在大鼠模型中发现，使用二甲双胍治疗大鼠9～39周能够改善糖尿病大鼠高血糖相关的肾小管损伤，同时对照组的胰岛素治疗并无此效果[5]。二甲双胍的这种对糖尿病肾脏的保护性作用可能是通过降低肾脏耗氧量，而非AMPK途径。由于慢性低氧环境和随之而来的HIF-1表达升高是糖尿病肾病和肾纤维化的关键因素，所以对肾脏慢性低氧的治疗成为了预防糖尿病肾病的新策略。同时其他研究发现，二甲双胍能够预防庆大霉素诱导的急性肾衰，机制可能是通过阻断ROS介导的脂质过氧化[42]，并且能够降低TGF-β诱导的上皮-间质细胞转化[6]。

2. 心血管系统

缺血性心脏病一直是2型糖尿病患者死亡的主要原因。UKPDS研究发现，二甲双胍能够将糖尿病相关的死亡率降低42%，全因死亡率降低36%[1]，这一结果不止被一项研究所证实[43]。因此，二甲双胍被推荐为抗糖尿病一线用药，不仅是由于该药良好的降糖作用，而且该药能够降低2型糖尿病患者的死亡率。二甲双胍这一益处的机制至今尚未完全清楚，可能的机制包括对心肌的保护，减少缺血时的心肌细胞凋亡，对缺血时心肌细胞代谢的调节，以及预防心脏衰竭的发生。

3. 多囊卵巢综合征

多囊卵巢综合征是一种常见的内分泌疾病，大概有5%～10%的育龄期妇女患有此病。在多囊卵巢综合征患者中，胰岛素抵抗十分常见。因此，在患有该病的超重女性患者中使用胰岛素增敏剂非常必要。近来，一项囊括了31项临床试验的meta分析报道，使用二甲双胍治疗多囊卵巢综合征能够增加患者排卵，改善患者的月经周期，并且降低患者血中的雄激素水平[44]。二甲双胍的这些作用主要是通过减少血中过多的胰岛素对卵巢的作用，以及二甲双胍对卵巢的直接作用。胰岛素能够直接刺激卵巢中的类固醇生成酶，如CYP17、3β-HSD和StAR蛋白等。通过降低患者的胰岛素敏感性，二甲双胍降低了CYP17的活性，从而抑制了患者体内雄烯二酮的生成和降低了FSH刺激的3β-HSD、StAR等的活性[45]。二甲双胍直接作用于卵巢的分子机制尚未十分明确，可能是二甲双胍上调了AMPK的活性，从而减少了类固醇合成。

4. 癌症

最近的前瞻性病例对照研究发现，2型糖尿病患者的癌症发病风险显著升高，主要包括乳腺癌、结肠癌、前列腺癌、肾癌和胰腺癌[46]。2型糖尿病导致癌症风险上升的原因主要是由于血浆中长期升高的胰岛素所导致的促生长作用[47]。2型糖尿病患者的胰岛素抵抗，和随之而来的高胰岛素血症，通过直接作用于胰岛素受体或者间接升高IGFs和类固醇激素的水平，促进炎症和破坏脂肪因子平衡等，都具有致癌作用。此外，长期升高的血糖水平也是原因之一。一项囊括了12000名2型糖尿病患者的队列研究提供了明确的循证医学证据，二甲双胍能够降低癌症的发病风险。研究者发现，在二甲双胍治疗期间，二甲双胍与癌症发病率有剂量效应关系[48]。二甲双胍降低癌症发病风险的原因尚未得到彻底阐述，可能是由于二甲双胍改善了患者体内的血糖和胰岛素水平。

目前大量的临床研究已经证明了二甲双胍对于2型糖尿病良好的降糖作用。对于初发的2型糖尿病患者，一般建议在饮食和生活方式控制的同时使用二甲双胍，单用二甲双胍血糖控制不良时加用其他口服抗糖尿病药物。二甲双胍对于2型糖尿病常见的心血管风险和糖尿病肾病等并发症都具有保护作用，被长期推荐为2型糖尿病的一线用药。近年来对二甲双胍的新研究成果发现，二甲双胍在糖尿病预防，多囊卵巢综合征、胰岛素抵抗、肿瘤性疾病等方面都具有良好的前景，可以进行进一步探索。

[1] UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34)[J]. Lancet, 1998, 352: 854-865.

[2] Saenz A, Fernandez-Esteban I, Mataix A, et al. Metformin monotherapy for type 2 diabetes mellitus[J]. Cochrane Database Syst Rev, 2005: CD002966.

[3] Eurich DT, McAlister FA, Blackburn DF, et al. Benefits and harms of antidiabetic agents in patients with diabetes and heart failure:systematic review[J]. Bri Med J, 2007, 335: 497.

[4] Nathan DM, Buse JB, Davidson MB, et al. Medical management of hyperglycemia in type 2 diabetes: a consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy: a consensus statement of the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes[J]. Diabetes Care, 2009, 32: 193-203.

[5] Takiyama Y, Harumi T, Watanabe J, et al. Tubular injury in a rat model of type 2 diabetes is prevented by metformin: a possible role of HIF-1alpha expression and oxygen metabolism[J]. Diabetes, 2011, 60: 981-992.

[6] Cufi S, Vazquez-Martin A, Oliveras-Ferraros C, et al. Metformin against TGF beta-induced epithelial-to-mesenchymal transition(EMT): from cancer stem cells to aging-associated fibrosis[J]. Cell Cycle, 2010, 9: 4461-4468.

[7] Gunton JE, Delhanty PJ, Takahashi S, et al. Metformin rapidly increases insulin receptor activation in human liver and signals preferentially through insulin-receptor substrate-2[J]. J Clin Endocrinol Metab, 2003, 88: 1323-1332.

[8] Maida A, Lamont BJ, Cao X, et al. Metformin regulates the incretin receptor axis via a pathway dependent on peroxisome proliferatoractivated receptor-alpha in mice[J]. Diabetologia, 2011, 54: 339-349.

[9] Natali A, Ferrannini E. Effects of metformin and thiazolidinediones on suppression of hepatic glucose production and stimulation of glucose uptake in type 2 diabetes: a systematic review[J]. Diabetologia, 2006,49: 434-441.

[10] Shu Y, Sheardown SA, Brown C, et al. Effect of genetic variation in the organic cation transporter 1 (OCT1) on metformin action[J]. J Clin Invest, 2007, 117: 1422-1431.

[11] Zhou G, Myers R, Li Y, et al. Role of AMP-activated protein kinase in mechanism of metformin action[J]. J Clin Invest , 2001, 108: 1167-1174.

[12] Viollet B, Guigas B, Leclerc J, et al. AMP-activated protein kinase in the regulation of hepatic energy metabolism: from physiology to therapeutic perspectives[J]. Acta Physiol (Oxf) , 2009, 196: 81-98.

[13] Tiikkainen M, Hakkinen AM, Korsheninnikova E, et al. Effects of rosiglitazone and metformin on liver fat content, hepatic insulin resistance, insulin clearance, and gene expression in adipose tissue in patients with type 2 diabetes[J]. Diabetes, 2004, 53: 2169-2176.

[14] Abbasi F, Carantoni M, Chen YD, et al. Further evidence for a central role of adipose tissue in the antihyperglycemic effect of metformin[J].Diabetes Care, 1998, 21: 1301-1305.

[15] Cool B, Zinker B, Chiou W, et al. Identification and characterization of a small molecule AMPK activator that treats key components of type 2 diabetes and the metabolic syndrome[J]. Cell Metab, 2006, 3: 403-416.

[16] Marchesini G, Brizi M, Bianchi G, et al. Metformin in non-alcoholic steatohepatitis[J]. Lancet, 2001, 358: 893-894.

[17] Nair S, Diehl AM, Wiseman M, et al. Metformin in the treatment of non-alcoholic steatohepatitis: a pilot open label trial[J]. Aliment Pharmacol Ther, 2004, 20: 23-28.

[18] Zang M, Zuccollo A, Hou X, et al. AMP-activated protein kinase is required for the lipid-lowering effect of metformin in insulin-resistant human HepG2 cells[J]. J Biol Chem, 2004, 279: 47898-47905.

[19] Rasouli N, Kern PA, Reece EA, et al. Effects of pioglitazone and metformin on beta-cell function in nondiabetic subjects at high risk for type 2 diabetes[J]. Am J Physiol Endocrinol Metab, 2007, 292: E359-365.

[20] Kitabchi AE, Temprosa M, Knowler WC, et al. Role of insulin secretion and sensitivity in the evolution of type 2 diabetes in the diabetes prevention program: effects of lifestyle intervention and metformin[J]. Diabetes, 2005, 54: 2404-2414.

[21] Standards of medical care in diabetes-2011[J]. Diabetes Care, 2011,34(Suppl) 1: S11-61.

[22] Group A-PTDP. Type 2 diabetes practical targets and treatments[M]. 2007.

[23] 中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南[M]. 2010.

[24] Garber AJ, Duncan TG, Goodman AM, et al. Efficacy of metformin in type 2 diabetes: results of a double-blind, placebo-controlled, doseresponse trial[J]. Am J Med, 1997, 103: 491-497.

[25] Chiasson JL, Naditch L. The synergistic effect of miglitol plus metformin combination therapy in the treatment of type 2 diabetes[J].Diabetes Care, 2001, 24: 989-994.

[26] Goldstein BJ, Feinglos MN, Lunceford JK, et al. Effect of initial combination therapy with sitagliptin, a dipeptidyl peptidase-4 inhibitor, and metformin on glycemic control in patients with type 2 diabetes[J]. Diabetes Care, 2007, 30: 1979-1987.

[27] Pavo I, Jermendy G, Varkonyi TT, et al. Effect of pioglitazone compared with metformin on glycemic control and indicators of insulin sensitivity in recently diagnosed patients with type 2 diabetes[J]. J Clin Endocrinol Metab, 2003, 88: 1637-1645.

[28] Kahn SE, Haffner SM, Heise MA, et al. Glycemic durability of rosiglitazone, metformin, or glyburide monotherapy[J]. N Engl J Med,2006, 355: 2427-2443.

[29] Nathan DM. Thiazolidinediones for initial treatment of type 2 diabetes[J]? N Engl J Med, 2006, 355: 2477-2480.

[30] Feinglos M, Dailey G, Cefalu W, et al. Effect on glycemic control of the addition of 2.5 mg glipizide GITS to metformin in patients with T2DM[J]. Diabetes Res Clin Pract, 2005, 68: 167-175.

[31] Umpierrez G, Issa M, Vlajnic A. Glimepiride versus pioglitazone combination therapy in subjects with type 2 diabetes inadequately controlled on metformin monotherapy: results of a randomized clinical trial[J]. Curr Med Res Opin, 2006, 22: 751-759.

[32] Phillips P, Karrasch J, Scott R, et al. Acarbose improves glycemic control in overweight type 2 diabetic patients insufficiently treated with metformin[J]. Diabetes Care, 2003, 26: 269-273.

[33] Home PD, Jones NP, Pocock SJ, et al. Rosiglitazone RECORD study: glucose control outcomes at 18 months[J]. Diabet Med, 2007, 24: 626-634.

[34] Riddle MC, Henry RR, Poon TH, et al. Exenatide elicits sustained glycaemic control and progressive reduction of body weight in patients with type 2 diabetes inadequately controlled by sulphonylureas with or without metformin[J]. Diabetes Metab Res Rev, 2006, 22: 483-491.

[35] Feinglos MN, Saad MF, Pi-Sunyer FX, et al. Effects of liraglutide (NN2211),a long-acting GLP-1 analogue, on glycaemic control and bodyweight in subjects with type 2 diabetes[J]. Diabet Med, 2005, 22: 1016-1023.

[36] Bosi E, Camisasca RP, Collober C, et al. Effects of vildagliptin on glucose control over 24 weeks in patients with type 2 diabetes inadequately controlled with metformin[J]. Diabetes Care, 2007, 30: 890-895.

[37] Hermansen K, Kipnes M, Luo E, et al. Efficacy and safety of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor, sitagliptin, in patients with type 2 diabetes mellitus inadequately controlled on glimepiride alone or on glimepiride and metformin[J]. Diabetes Obes Metab, 2007, 9: 733-745.

[38] Ryysy L, Yki-Jarvinen H. Improvement of glycemic control by 1 year of insulin therapy leads to a sustained decrease in sE-selectin concentrations in type 2 diabetes[J]. Diabetes Care, 2001, 24: 549-554.

[39] Carter D, Howlett HC, Wiernsperger NF, et al. Differential effects of metformin on bile salt absorption from the jejunum and ileum[J].Diabetes Obes Metab, 2003, 5: 120-125.

[40] Scarpello JH, Hodgson E, Howlett HC. Effect of metformin on bile salt circulation and intestinal motility in type 2 diabetes mellitus[J]. Diabet Med, 1998, 15: 651-656.

[41] Salpeter S, Greyber E, Pasternak G, et al. Risk of fatal and nonfatal lactic acidosis with metformin use in type 2 diabetes mellitus[J].Cochrane Database Syst Rev, 2006: CD002967.

[42] Morales AI, Detaille D, Prieto M, et al. Metformin prevents experimental gentamicin-induced nephropathy by a mitochondriadependent pathway[J]. Kidney Int, 2010, 77: 861-869.

[43] Johnson JA, Simpson SH, Toth EL, et al. Reduced cardiovascular morbidity and mortality associated with metformin use in subjects with type 2 diabetes[J]. Diabet Med, 2005, 22: 497-502.

[44] Tang T, Lord JM, Norman RJ, et al. Insulin-sensitising drugs(metformin, rosiglitazone, pioglitazone, D-chiro-inositol) for women with polycystic ovary syndrome, oligo amenorrhoea and subfertility[J].Cochrane Database Syst Rev, 2010: CD003053.

[45] Palomba S, Falbo A, Zullo F, et al. Evidence-based and potential benefits of metformin in the polycystic ovary syndrome: a comprehensive review[J]. Endocr Rev, 2009, 30: 1-50.

[46] Giovannucci E, Harlan DM, Archer MC, et al. Diabetes and cancer: a consensus report[J]. Diabetes Care, 2010, 33: 1674-1685.

[47] Jalving M, Gietema JA, Lefrandt JD, et al. Metformin: taking away the candy for cancer[J]? Eur J Cancer, 2010, 46: 2369-2380.

[48] Evans JM, Donnelly LA, Emslie-Smith AM, et al. Metformin and reduced risk of cancer in diabetic patients[J]. Bri Med J, 2005, 330:1304-1305.