二甲双胍是心衰患者绝对禁忌吗

解放军总医院内分泌科 李乐乐 窦京涛

随着社会的发展和人们生活水平的不断提高，糖尿病尤其是2型糖尿病的患病率呈逐年上升趋势。2009年国际糖尿病联盟(IDF)推测2010年全世界糖尿病患病人数大约2亿8千5百万，预计到2030年将达到4亿3千8百万，增加了近65%。美国2010年糖尿病患病率为10.3%，预计2030年可达12.0%。我国20岁以上成人糖尿病患病率为9.7%，已接近发达国家水平，总患病人数达9千2百万以上[1]。糖尿病已成为威胁人类健康的主要疾病之一。

与正常人群相比，糖尿病患者罹患心衰的危险性更高。有研究明确指出糖尿病是心衰的一个独立危险因素(HR1.74)[2]。UKPDS研究结果提示，每增加一个单位的糖化血红蛋白(HbA1c)，患心衰的危险性就增加10%～15%[3,4]。在对4585例新诊断糖尿病患者进行为期10年的随访过程中发现每年每1000名患者中有2.3%～11.9%的患者发生心衰。与不伴有心衰的糖尿病患者相比，此类患者的临床预后更差，糖尿病患者伴有心衰和不伴有心衰的5年死亡率分别是45%和24%[2]。

口服降糖药二甲双胍应用于2型糖尿病治疗已有50年的历史，其降糖作用已得到公认。随着对其降血糖和降糖外作用的研究不断深入，它的临床应用范围也在不断扩展，在调节血脂、治疗多囊卵巢综合征和抗乳腺癌、前列腺癌、结肠癌、胰腺癌等肿瘤，以及对非酒精性脂肪肝的治疗等方面都有了新的进展。以往曾认为，二甲双胍有增加乳酸酸中毒的可能性，是心衰患者的绝对禁忌药物，但近年来却有证据显示，二甲双胍不仅不增加糖尿病患者心衰的风险，还可能对使用者有心脏保护作用。因此，客观真实地评价二甲双胍对心衰患者的作用，正确指导医生对二甲双胍的应用就显得很有必要。本文拟通过系统回顾相关方面文献，评价二甲双胍对心衰患者的影响，并探讨其在心衰患者中的应用。主要从以下几方面来论述。

二甲双胍的作用机制、优势及其在糖尿病治疗中的地位

1. 作用机制

二甲双胍作为双胍类的代表药物，其降糖机制全面，主要体现在：①二甲双胍分别通过作用于肝脏、肌肉和脂肪组织发挥降糖作用：在肝脏，二甲双胍通过抑制糖异生和糖原分解来降低肝糖输出，达到降低空腹血糖的作用；在脂肪组织，二甲双胍通过降低游离脂肪酸水平，进而降低血糖；②主要通过提高外周组织对葡萄糖的利用和抑制小肠内的葡萄糖吸收来降低餐后血糖；③可间接改善胰岛素敏感性，改善胰岛B细胞对葡萄糖的应答；④有研究还发现，二甲双胍可抑制二肽基肽酶，增加内源性GLP-1(胰高血糖素样肽-1)的水平[5]。

2. 作用强度

二甲双胍降糖疗效确切。单用可使FPG降低2.9～5.1mmol/L，餐后血糖降低7.4mmol/L，HbA1c下降1%～2%。一项荟萃分析结果表明，与安慰剂相比，二甲双胍单药治疗可以使HbA1c下降1.12%[6](95%CI 0.95～1.31)。

3. 作用优势

二甲双胍作用优势主要体现在以下几方面：①不刺激胰岛素分泌，主要作用于胰外组织，单用较少引起低血糖。UKPDS 73研究结果显示，应用二甲双胍导致低血糖的风险性显著低于磺脲类药物与胰岛素[7]；②改善胰岛素抵抗(IR)，避免高胰岛素血症，在降低血糖的同时又对B细胞起保护作用；③不引起体重增加，并且可以抑制食欲，肥胖者可以减轻体重。荟萃分析结果提示，除二甲双胍以外的所有口服降糖药均有增加体重1～5kg的不良反应[8]；④二甲双胍可以降低甘油三酯和非酯化脂肪酸，改善脂代谢，减少对胰岛B细胞的脂毒性。此外，它还可以改善微循环，延缓和改善血管并发症。

4. 二甲双胍在糖尿病治疗中的地位

二甲双胍确切的降糖效果，突出的作用优势，使其成为2型糖尿病患者的最常用药物之一，尤其是伴胰岛素抵抗的肥胖2型糖尿病患者，可使胰岛素敏感性增加20%～30%。继2005年9月IDF颁布的《2型糖尿病诊疗指南》推荐将二甲双胍作为2型糖尿病的一线药物后，2006年美国糖尿病学会与欧洲糖尿病协会(ADA/EASD)联合发表的专家共识对应用二甲双胍的态度更加积极。《共识》推荐将二甲双胍列入2型糖尿病患者的第一步治疗中，即在生活方式干预的同时接受二甲双胍治疗。2009年AACE/ACE建议，二甲双胍安全有效，无论是在单药治疗、联合治疗或是三种口服药联用中，二甲双胍都应作为治疗的基石。2010年《中国2型糖尿病防治指南》推荐，2型糖尿病的首选药物是二甲双胍，如果无禁忌证，该药物应该一直保留在糖尿病的治疗方案中。此外，在一些大型的临床试验中还发现二甲双胍能够延缓糖尿病患者病变的进展，可以预防IGT向糖尿病的发展，美国糖尿病学会(ADA)推荐将其作为糖尿病预防的一线药物[9]。可以看出，与其他口服降糖药物相比，二甲双胍疗效确切，安全性、依从性均较好，作为2型糖尿病患者的一线用药和联合用药的基石，其在糖尿病治疗中的地位日益突出。

过去对二甲双胍心衰禁忌的看法

1957年，二甲双胍在英国首次进入临床，由于可以降低肥胖患者的病死率而被推荐用于2型糖尿病患者，迄今为止，在临床应用已达半个多世纪。与其他口服降糖药物相比，它可以降低2型糖尿病患者心血管事件的死亡率，减小肥胖患者心肌梗死死亡的风险。然而，由于一种较早的双胍类药物——苯乙双胍在临床应用中发生了一些致命性乳酸酸中毒事件而被撤出市场，人们开始担心二甲双胍也会引起这种致命性的不良反应。既往认为，当机体发生心衰、心肌梗死等诱发组织缺氧状态的疾病时，二甲双胍由于增加乳酸的产生，会使乳酸酸中毒的发生风险增加，因而将其列为心衰患者的绝对禁忌药物。

但是，近年来的研究表明，二甲双胍发生乳酸酸中毒的可能性极小。一项对194项有关二甲双胍研究的荟萃分析结果发现，应用二甲双胍治疗期间患者的平均乳酸浓度为1.26mmol/L，与非双胍类药物比较差异无统计学意义(P=0.07)[10]。Salpeter等的研究表明，对没有绝对禁忌证的患者来说，二甲双胍不会增加乳酸酸中毒的风险[11]。他们对70490例年龄在65岁以上服用二甲双胍的糖尿病患者(这些患者都有不少于一个二甲双胍应用禁忌证)进行统计，结果发现无一例患者发生乳酸酸中毒[11,12]。从以上种种研究结果可以得出，二甲双胍发生乳酸酸中毒的可能性很小。

二甲双胍和苯乙双胍(降糖灵)虽然同属于双胍类药物，且化学结构类似，但它们的作用机制却有很大差异。苯乙双胍作为一种较老的双胍类药物，它抑制电子传递链，损害氧化磷酸化，进而抑制乳酸的氧化。同时，苯乙双胍还增加乳酸从肌肉中释放，因而使乳酸的产生和氧化不平衡，引起乳酸酸中毒。而二甲双胍不抑制电子传递链，它增加乳酸的氧化，而不改变乳酸从肌肉中的释放，极少引起血乳酸浓度升高。因此，可以说有关二甲双胍致乳酸酸中毒的顾虑被人们主观夸大了。况且，糖尿病本身也是乳酸酸中毒的一个危险因素，即便有极少数报道糖尿病患者应用二甲双胍后引起乳酸酸中毒，也可能是由于糖尿病本身而非二甲双胍所致[12]。因此，由于乳酸酸中毒的发生率极低，它不应该成为糖尿病心衰患者应用二甲双胍的顾虑。

二甲双胍应用于心衰患者的研究分析评价

以往的认识中，二甲双胍被认为是糖尿病心衰患者的禁忌证，大批的糖尿病患者由于心衰而禁忌使用二甲双胍。研究表明，二甲双胍是目前唯一有证据表明可以降低2型糖尿病患者心血管并发症的口服降糖药物。早在1998年UKPDS 34即已发现，与采用饮食控制的传统治疗组相比，使用二甲双胍治疗可以使糖尿病相关的任何终点事件、糖尿病相关的死亡、全因死亡、心肌梗死显著降低，可以降低心肌梗死39%，降低全因死亡率36%，降低卒中率41%，显著优于磺脲类药物和胰岛素治疗组[13]。而使用磺脲类或胰岛素治疗组，各种终点事件的危险都下降，但下降没有显著性意义，甚至同二甲双胍组相比显著提高了卒中的风险。因而，可以得出结论，除减少长期高血糖所致的糖毒性外，二甲双胍尚具有心血管保护作用。2008年对10年前参与UKPDS试验患者随访再次明确，二甲双胍强化治疗组患者大血管并发症及死亡风险的获益具有后续效应[14]。2008年，加拿大糖尿病协会《临床实践指南》指出应该将二甲双胍作为糖尿病心衰患者的一线用药[15]。Solskov等亦报道二甲双胍对缺血再灌注所致心脏损伤有保护作用，并推测这种保护作用可能是通过激活AMP激活的蛋白激酶来实现的[16]。2009年，日本的一项动物实验结果表明，二甲双胍通过激活AMPK来抑制氧化应激所致的心肌重塑进而延缓心衰的发展过程，推测二甲双胍将会是糖尿病心衰患者的一种潜在的治疗药物[17]。最近一项研究指出，糖尿病心衰患者应用二甲双胍，尽管在某些情况下有发生致命性乳酸酸中毒的可能性，但总体看来，患者的临床获益仍旧大于预期风险[18]。

总之，目前对二甲双胍应用于糖尿病心衰患者持积极态度。但由于以往对二甲双胍心衰禁忌的顾虑，在临床上难以大规模应用于心衰患者，从而缺乏大样本量的前瞻性研究来证明其应用于心衰患者的获益情况。因此，临床上对此还存有争议，尚无定论。为合理有据地评估二甲双胍能否应用于心衰患者，有待于开展大规模临床试验来进一步深入探讨。

二甲双胍应用于心衰患者的可能性分析

几乎所有类型的大血管病变均可引起心力衰竭。糖尿病患者心力衰竭主要由其心血管并发症引起，而导致心血管并发症的机制不仅包括传统的危险因素，如高龄、高血糖、血脂紊乱、高血压、吸烟和肥胖等，还包括高胰岛素血症和胰岛素抵抗、内皮细胞功能受损、纤溶系统异常、氧化应激反应增强、慢性炎症因子和细胞因子增高等非传统危险因素。此外，糖尿病心肌病(DCM)也可以发展为心力衰竭。目前认为糖尿病心肌病是一种发病不依赖于高血压、冠状动脉疾病和其他心脏疾病的原发性疾病，可能是由于糖脂代谢异常导致心肌细胞内钙稳态失衡、肾素-血管紧张素系统(RAS)激活和氧化应激，最终导致心室重塑而易发生心衰[10]。近年来越来越多的研究发现，二甲双胍具有降糖作用以外的心血管保护作用，这种保护作用的具体机制仍不明确，它可能通过减少上述心血管事件的危险因素而达到心血管保护作用，从而延缓心衰的进展。具体机制探讨如下。

1. 二甲双胍抗高血糖及减轻体重作用

高血糖时，血红蛋白与葡萄糖结合成糖化血红蛋白(HbA1c)。UKPDS研究结果表明，HbA1c的平均值是一个预测心血管事件的指标。同时，糖尿病患者的“高糖毒性”也是导致心血管事件的一个重要因素。二甲双胍应用于临床已有半个世纪，其降糖效果确切(具体机制如前所述，此处不再赘述)，可以有效降低HbA1c，减轻高糖毒性，减轻心血管疾病的发生风险。

肥胖是指由遗传和环境因素共同作用下引起体重增加，体内脂肪堆积和(或)分布异常。糖尿病患者中肥胖占绝大多数，尤其是中心性肥胖。而中心性肥胖和高胰岛素血症、胰岛素抵抗、脂代谢紊乱等各种心血管危险因素相关联。二甲双胍可以抑制食欲进而有效控制体重。因此，糖尿病肥胖患者推荐尽早应用二甲双胍，减轻体重，从而延缓心衰的进展。

2. 二甲双胍改善脂代谢及降低血压作用

国内外研究表明，二甲双胍可抑制脂肪分解，降低甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白-胆固醇(LDL-C)，升高高密度脂蛋白-胆固醇(HDL-C)水平，改善糖脂代谢紊乱[19,20]。其中HDL-C降低、LDL-C升高是心血管事件的独立危险因素。因此，二甲双胍可能通过改善血脂紊乱而降低心血管事件的发病风险。

糖尿病患者大多会有血压升高，而血压升高导致心室射血时后负荷过重，为克服增高的阻力，心室肌代偿性肥厚以保证射血量。持久的压力负荷(后负荷)过重，心肌必然发生结构和功能改变而终致失代偿，心室排血量下降，进而导致心衰。近年来的研究发现，二甲双胍有降低血压的作用，其机制可能与减轻体重、改善胰岛素抵抗等有关。但有部分学者认为二甲双胍本身没有降压作用，而是协同降压药增加降压效果。王建华等研究发现[21]，降压药合并二甲双胍治疗组较单用降压药组血压、血脂和体重下降更明显，提示高血压患者降压治疗的同时加用二甲双胍，在改善脂代谢的同时可取得良好的协同降压效果。无论是二甲双胍本身的降压作用，还是协同降压药取得的良好降压效果，其结果都是使血压得到良好控制。而血压的有效控制是预防心衰进展的关键。

3. 二甲双胍改善高胰岛素血症与胰岛素抵抗

胰岛素抵抗(IR)是指机体对一定量(一定浓度)胰岛素的生物效应减低，主要指机体胰岛素介导的葡萄糖摄取和代谢能力减低，包括胰岛素的敏感性下降和反应性下降。2型糖尿病患者大多有高胰岛素血症和胰岛素抵抗，此二者又可促进心衰的发展，其机制[22]主要为：①激活RAAS系统。RAAS被激活后，血管紧张素Ⅱ及醛固酮分泌增加使心肌、血管平滑肌、血管内皮细胞等发生一系列变化，称之为细胞和组织的重塑，加重心肌损伤和心功能的恶化，后者又进一步激活神经体液机制，如此形成恶性循环，使病情日趋恶化，逐步发展为心衰；②IR使心肌能量不足而发生进行性纤维化和心肌细胞存活数量的减少，引起或加重心衰；③高胰岛素血症可损害内皮依赖性血管舒张功能，导致外周组织缺氧加重和心脏后负荷进一步加重；④高胰岛素血症使总外周阻力增加，加重心脏后负荷，使水、钠重吸收增加而加重前负荷；⑤持续的高胰岛素血症可刺激瘦素的释放，而瘦素与心力衰竭呈正相关[10]。可见IR和高胰岛素血症是糖尿病和心衰患者共同的病生理学基础。

IR治疗的原则是增加机体对胰岛素的敏感性。二甲双胍作为一种胰岛素增敏剂，可以减轻IR，降低血浆胰岛素水平。主要机制为：通过抑制细胞线粒体呼吸链复合体-1，使ATP减少，激活AMPK，进而增加外周葡萄糖的摄取、增加胰岛素敏感性和增加脂肪酸氧化，进而改善胰岛素抵抗[23]；此外，二甲双胍还能上调胰岛素受体数目，增加胰岛素与靶器官受体的亲和力并加强受体后作用，增强胰岛素敏感性。由此可见，二甲双胍可通过多种机制改善IR，延缓心衰的进展。

4. 二甲双胍改善内皮细胞功能

血管内皮是一个复杂的内分泌器官，它对于动脉硬化的发生起到“第一道防线”的生理防御作用。近年来大量研究表明，内皮细胞功能异常在糖尿病前期就已经存在，随着血糖升高，患者内皮细胞功能受损逐渐加重，使动脉硬化的病理改变不断恶化，最终导致心血管事件的发生。体内外研究均证实，二甲双胍可增加内皮一氧化氮合酶(eNOS)的磷酸化及其表达，从而增加血浆—氧化氮水平及降低全身血管阻力，起到改善内皮功能的作用[24]。此外，二甲双胍降糖作用确切，遏制了高糖毒性引起的内皮损伤。二甲双胍通过改善内皮细胞功能阻止了心血管事件的进展。

5. 二甲双胍改善纤溶凝血系统的稳定性

纤维蛋白溶解系统的稳定代表着纤溶酶原激活物(t-PA)与其抑制物(PAI-1)之间的平衡。过度的抑制纤溶将会导致凝血和血栓的形成(心衰的重要过程)。糖尿病患者存在着纤溶、凝血机制异常，其中最重要的归结于改变了t-PA与PAI-1之间的平衡。胰岛素、前胰岛素、VLDL-C及各种细胞因子均可调节PAI-1的合成和释放。当存在高胰岛素血症、高血糖及胰岛素抵抗，患者血FFA升高时，肝脏合成PAI-1增多，PAI-1的含量和活性增高导致纤溶受到抑制，从而促进糖尿病患者高凝、低纤溶活性和高血黏度的发生和发展。糖尿病患者的凝血异常还包括血浆纤维蛋白原、Ⅴ因子、Ⅱ因子和Ⅶ因子的改变。二甲双胍可溶解纤维蛋白，抑制PAI-1，减少血小板的黏附、聚集，减少纤维斑块的孔径，这为阻止血栓形成提供了重要依据[23]。另外，还可以通过降低von Willebrand因子、可溶性血管细胞黏附因子-1、可溶性E-选择素、纤溶酶原激活物抑制剂等来改善纤溶凝血系统的稳定性[25]。

6. 二甲双胍的抗炎作用

大量研究发现，许多炎症因子与糖尿病及其并发症有一定关联。糖尿病其实也是一种慢性炎症性疾病。各种心血管事件均伴随着机体的慢性炎症状态，炎症参与其发生和发展。备受关注的一类炎性标志物CRP，它和心血管疾病密切相关，其慢性升高与心血管事件的发生率呈正相关[26]。大量研究表明，二甲双胍可通过抑制NF-κB的活化来降低血清CRP水平[27]。NF-κB是一种调控基因转录的重要因子，参与调节机体炎症反应。NF-κB的活化导致其下游炎症因子的产生和释放增加，从而引起炎症反应。体外研究证实，二甲双胍可通过活化AMPK来抑制NF-κB的活化，从而减少炎症因子和黏附分子的表达和释放[28]。以上各项证据表明，二甲双胍可抑制慢性炎症反应，从而降低炎症性心血管事件的发生率。

7. 二甲双胍对糖尿病心肌病心衰的作用

糖尿病心肌病(DCM)发病机制复杂，目前研究主要认为其与糖尿病微血管病变、葡萄糖转运体消耗及胰岛素抵抗、游离脂肪酸升高等因素有关[10]，而高血糖状态和底物代谢紊乱等又直接与心肌细胞收缩功能降低相关，由此可见，调节代谢紊乱是治疗的关键。二甲双胍除了能降低血糖外，还对代谢紊乱有一定的作用(具体机制不再赘述)。游琼等人的研究结果显示，二甲双胍联合抗心力衰竭药物治疗12个月可以在不改变心率与血压的基础上有效减少DCM心力衰竭的急性发作次数，并且能够增加运动耐量[10]。

促使糖尿病患者发生心衰的危险因子都不是独立存在的，它们相互联系、相互影响，共同导致心衰的发生，促进其发展。而二甲双胍可以从多个方面干预这些危险因子的作用，从而起到一定的心血管保护作用。

综上所述，二甲双胍导致乳酸酸中毒的风险性极小，同时它又有一定的心血管保护作用。而部分2型糖尿病患者同时合并有心衰，对稳定性心衰患者，可以积极应用二甲双胍，但同时要注意用药个体化，慎重地评估其他应用二甲双胍的禁忌证，权衡治疗的风险和预期获益，以达到治疗方案的最优化和患者获益最大化。同时，由于现存研究的种种局限性，还需要可信度更高的研究来证明二甲双胍能被安全用于糖尿病心衰患者。

[1] Yang W, Lu J, Weng J, et al. Prevalence of diabetes among men and women in China[J]. N engl J Med, 2010, 362: 1090-1101.

[2] Baliga V, Sapsford R. Diabetes mellitus and heart failure-an overview of epidemiology and management[J]. Diabetes & Vascular Research,2009, 6(3): 164-171.

[3] Stratton IM, Adler AL, Neil HA, et al. Association of glycaemia with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes(UKPDS 35): prospective observational study[J]. Bri Med J,2000, 321: 405-412.

[4] Gregory A, Sara A, Christina M, et al. The incidence of congestive heart failure in type 2 diabetes[J]. Diabetes Care, 2004, 27: 1879-1884.

[5] Building DK, Road S. Inhibition of dipeptidyl peptidase-IV activity by metformin enhances the antidiabetic effects of glucagon-like peptide-1[J].Eur J Pharmacol, 2006 , 547(1-3): 192-199.

[6] Wright AD, Cull CA, Macleod KM, et al. Hypoglycemia in type 2 diabetic patients randomized to and maintained on monotherapy with diet, sulfonylurea, metformin, or insulin for 6 years from diagnosis:UKPDS73[J]. J Diabetes Complications, 2006, 20(6): 395-401.

[7] Bolen S, Feldman L, Vassy J, et al. Systematic review: comparative effectiveness and safety of oral medications for type 2 diabetes mellitus[J]. Ann Intern Med, 2007, 147(6): 386-399.

[8] Hirst JA, Farmer AJ, Ali R, et al. Quantifying the effect of metformin treatment and dose on glycemic control[J]. Diabetes Care, 2012, 35(2): 446-454.

[9] American Diabetes Association. Standards of Medical Care in Diabetes-2011[J]. Diabetes Care, 2011, 34(Suppl 1): S11-61.

[10] 游琼,吴铿,二甲双胍对糖尿病心肌病慢性充血性心力衰竭及心肌灌注的影响[J].中国实用内科杂志, 2011, 14(2C): 601-604.

[11] Salpeter SR, Greyber E, Pasternak GA, et al. Risk of fatal and nonfatal lactic acidosis with metformin use in type 2 diabetes mellitus[J].Cochrane Database Syst Rev, 2010, 1: CD002967.

[12] Cayley WE Jr. Does metformin increase the risk of fatal or nonfatal lactic acidosis[J]? Am Fam Physician, 2010, 82(9): 1068-1070.

[13] UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Effect of intensive bloodglucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34)[J]. Lancet, 1998, 352(9131): 854-865.

[14] Holman RR, Paul SK, Bethel MA, et al. 10-year follow-up of intensive glucose control in type 2 diabetes[J]. N Engl J Med, 2008, 359(15):1577-1589.

[15] Canadian Diabetes Association Clinical Practice Guidelines Expert Committee. Canadian Diabetes Association 2008 clinical practice guidelines for the prevention and management of diabetes in Canada[J]. Can J Diabetes, 2008, 32(suppl L): S1-S201.

[16] Solskov L, Lofgren B, Kristiansen SB, et al. Metformin induces cardioprotection against ischaemia/reperfusion injury in the retheart 24 hours after administration[J]. Basic Clin Pharmacol Toxicol, 2008,103(1): 82-87.

[17] Sasaki H, Asanuma H. Metformin in prevents progression of heart failure in dogs role of AMP-activated protein kinase[J]. Circulation,2009, 119(19): 2568-2577.

[18] Khurana R, Malik IS. Metformin: safety in cardiac patients[J]. Heart,2010, 96(2): 99-102.

[19] Lard SS, Tarnow L, Frandsen M, et al. Impact of metformin versus the prandial insulin secretagogue, repaglinide, on fasting and postprandial glucose and lipid responses in nonobese patients with type 2 diabetes[J]. Eur J Endocrinol, 2008, 158(1): 35-46.

[20] 王红,杨春红.二甲双胍对糖耐量减低患者血清炎症标志物的影响[J].现代医药卫生, 2008, 24(6): 847-848.

[21] 王建华,李清,胡玉堂.二甲双胍对高血压合并2型糖尿病患者血压及血脂的影响[J].现代中西医结合杂志, 2008, 17(24): 3733-3735.

[22] 张晓华,刘洪斌,刘志红. 舒张性心力衰竭患者胰岛素抵抗及药物干预的临床研究[J]. 河北医药杂志, 2009, 31(15): 1888-1889.

[23] 方丽娟,刘乃丰.二甲双胍的心血管保护作用[J].中国临床药理学与治疗学, 2011, 16(2): 232-236.

[24] De Jager J, Kooy A, Lehert P, et al. Effects of short-term treatment with metformin on markers of endothelial function and inflammatory activity in type 2 diabetes mellitus: a randomized, placebo-controlled trial[J]. J Intern Med, 2005, 257: 100-109.

[25] Mather KJ, Verma S, Anderson TJ. Improved endothelial function with metformin in type 2 diabetes mellitus[J]. J Am Coll Cardiol, 2001,37(5): 1344-1350.

[26] Wilson AM, Ryan MC, Boyle AJ. The novel role of C-reactive protein in cardiovascular disease: risk marker or pathogen[J]. Int J Cardiol,2006, 106(3): 291-297.

[27] 顾永辉,刘超,武晓泓.血糖控制对初发2型糖尿病患者C-反应蛋白及白细胞介素6水平的影响[J].中国临床康复, 2006, 10(44): 63-65.

[28] Isoda K, Young JL, Zirlik A, et al. Metformin inhabits proinflammatory responses and nuclear factor kappa B in human vascular wall cells[J].Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2006, 26(3): 611-617.