2008～2010年某医院质子泵抑制剂的应用分析

吴昭君，刘世坤，易爱纯，王春江

1.中南大学药学院，长沙 410013；2.长沙市第一医院，长沙410005；3.中南大学湘雅三医院药剂科,长沙 410013

质子泵抑制剂(Proton Pump Inhibitors，PPI)又称H＋-K+-ATP酶抑制剂，主要通过阻断胃壁细胞上的质子泵而抑制胃酸分泌，为强效抑酸药被广泛应用于酸相关疾病的治疗。自1988年奥美拉唑诞生以来，目前主要用于临床的PPI有奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑及埃索美拉唑，应用于胃及十二指肠溃疡、反流性食管炎、卓-艾综合症、消化性溃疡急性出血、急性胃黏膜病变出血、预防应激性溃疡或与抗生素联合用于幽门螺杆菌的根除治疗。为较好地控制症状，大部分患者需要长期服用PPI，但一些临床及流行病学研究评价了长期服用PPI对机体钙、镁及维生素B12吸收的影响以及诱发感染的风险，因此PPI用药的安全性越来越受到关注。为了解目前该类药在临床的使用状况，本文对某医院近3年来PPI的用药进行统计分析。

1 资料与方法

从该医院药库药品管理系统中提取2008～2010年PPI的相关信息，包括药名、年消耗数量和销售金额。

依据2010年版《中国药典》、第16版《新编药物学》、药品说明书推荐的常规剂量来确定该药DDD值。DDDs=某种药品年消耗总剂量／该药品的DDD。DDDs表示该药的使用频度，数值越大表示其使用频度越高，对此种药的选择倾向性越大，反之则越小。DDDc=某种药品年销售总金额／该药品的DDDs。DDDc用于衡量药品的价格水平。序号比值＝金额序号／DDDs序号，是反映销售金额与用药频度是否同步的指标，接近1表明同步性较好，小于1表明该药品的价格相对较高，大于1表明该药品的价格相对较低。药品的统计数据见表1和表2。

表2 2008～2010年某医院各年度PPI的DDDc、序号比值、销售金额及其排序Tab 2 The DDDc, the ratio of sales volume sequencing to that of DDDs, and consumption sum of each PPI in a hospital during 2008～2010

2 结果与分析

从上表中可以看出，该医院2008～2010年应用的PPI有5种，分别为奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑及埃索美拉唑，2008～2010年PPI的用药总金额分别为3 133 803.62元，3 580 292.79元，3 822 808.73元，销售金额呈逐年增长趋势。

根据统计分析，泮托拉唑连续3年总DDDs和销售金额一直排在首位，其中注射用泮托拉唑的DDDs远高于注射用奥美拉唑。奥美拉唑是第一个用于临床的苯丙咪唑类PPI，对基础胃酸和刺激引起的胃酸分泌都有很强的抑制作用[1]。泮托拉唑与奥美拉唑作用机理相同，但因化学结构不同，使其生物利用度比奥美拉唑有所提高， 同时其对壁细胞的选择性更专一， 在弱酸性环境更稳定，且不与细胞色素P450相互作用， 在与其他药物配伍使用时安全性和有效性均高于奥美拉唑或兰索拉唑[2]。同时相关文献对国产泮托拉唑与进口奥美拉唑预防应激性溃疡的疗效及成本效果分析[3]，结果显示，国产泮托拉唑与进口奥美拉唑预防应激性溃疡具有相同的疗效且前者成本明显降低，预防应激性溃疡时使用国产泮托拉唑安全经济而又十分有效。这些可能是泮托拉唑的DDDs远高于奥美拉唑的原因。

口服PPI中DDDs位居首位的是兰索拉唑，其次是泮托拉唑、雷贝拉唑、奥美拉唑和埃索美拉唑，3年间兰索拉唑的DDDs稳居第一，其值分别为19 222、22 967、33 797，呈明显上升趋势。埃索美拉唑DDDs值一直相对较小，其值分别为112、574、681，但呈增长趋势，这可能与其DDDc值在口服PPI中最大有关。奥美拉唑是R型和S型两种光学异构体1:1的混合物， 而埃索美拉唑是单一的S型异构体，肝脏首过效应较低且代谢速率很慢，药物之间相互影响小，生物利用度和血浆浓度较奥美拉唑高，半衰期延长，因此药效较奥美拉唑高且持久[4]。随着在临床应用时间的延长，埃索美拉唑将会越来越受患者和医师的青睐。

从表2中看出，大多药物的序号比值接近于1，说明这些药物的销售金额与用药频度的同步性较好，如雷贝拉唑，其是一种具有抗分泌作用的可逆性PPI，起效快且抑酸效果好，3年其总的用药量呈递增趋势，但比较突出的是3年间兰索拉唑的序号比值分别为1、1.5到3，从表中也可知该药的价格相对较低，而其DDDs较高，说明价格低廉的药品比较受患者的喜爱。同时有研究表明兰索拉唑其稳定性和口服生物利用度都比奥美拉唑好[5]。此药可能会成为以后较好的PPI药物。

3 讨论

PPI作为强效抑酸药的首选而被广泛用于酸相关疾病的治疗，同时也使得其不良反应被逐步发现及报道。

PPI服用史超过1年或服用剂量较高的患者，可能会增加骨折的风险，且50岁以上者骨折风险率更高。因此，美国食品药品监督管理局(FDA)于2010年5月25日提出，将在PPI药品说明书中加入该类产品可能引起髋骨、腕骨、脊骨骨折风险的警示[6]。PPI长期使用导致骨折的机制尚不清楚。有学者认为，PPI 通过强效抑酸作用改变胃肠道内环境，可能对多种营养物质的消化和吸收产生影响[7]，如维生素 B12。维生素B12缺乏与高同型半胱氨酸水平有关， 而同型半胱氨酸是老年患者髋骨骨折的预测因子。另外PPI的强力抑酸作用破坏了胃和十二指肠上段的酸性环境，使钙不能离子化而留存在食糜中影响其吸收[8]，钙长期吸收不足将引起血钙浓度降低，刺激甲状旁腺素释放， 继而促进破骨细胞所介导的骨质吸收， 导致骨质疏松，从而增加骨折的发生率。

长期使用PPI(超过1年)可能导致血液中镁含量降低，引起低镁血症，美国FDA于2011年3月2日再次发出警示[9]，开具PPI长期处方时应定期监测患者体内的血镁浓度，并避免与地高辛、利尿剂等其他可能引发低镁血症的药物的合用。服用PPI后一旦出现心律异常、心跳加速、心悸、肌肉痉挛、震颤或抽搐，应立即就医。如果使用PPI非处方药，应严格按照药品说明书指示用药。长期使用PPI致低镁血症的机制尚不明确，可能与肠道对镁吸收的改变有关[10]。

大量研究发现，强效抑酸治疗有引发肠道感染和细菌过渡繁殖的危险。胃内 pH 值的升高，导致胃腔内细菌数量增加，减弱正常胃肠酸度对内脏器官所提供的保护屏障，从而使患者对胃和近段小肠异位细菌感染更为敏感，增加了胃肠炎发生的危险性[11]。长期应用PPI抑制胃酸分泌，可引起胃内细菌过度生长，为艰难梭状芽孢杆菌的生长及繁殖创造了有利环境[12]。

随着PPI在临床上的广泛使用，应加强对PPI使用的监督和管理，减少因滥用或不合理的使用PPI给患者所带来的严重不良后果。医护人员应认真观察和问询患者使用PPI后出现的不适情况，并采取相应措施，确保患者用药安全，为临床安全、有效、合理、经济使用提供参考。

[1] 陈新谦,金有豫,汤 光.新编药物学[M].第16版.北京:人民卫生出版社,2007:467.

[2] 刘伟,戎兰.质子泵抑制剂的研究进展[J].临床内科杂志,2006,23(2):80-85.

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[6] FDA.FDA Drug Safety Communication:Possible increased risk of fractures of the hip,wrist,and spine with the use of proton pump inhibitom.2010-06-04.

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