硝酸甘油致迟发性头痛病例分析

刘贺萍，李晋

广州军区广州总医院药剂科，广州 510010

1 病史摘要

患者，女性，69岁。因“反复胸闷、心悸2年，加重1周”入院。患者于2年前无明显诱因出现胸闷，位于胸前区，范围约一个手掌大小，呈阵发性压榨性发作，活动后明显，休息后有所减轻，每次发作时间从数分钟至数十分钟不等，伴心悸不适。1周前，患者再次发生胸闷、心悸，部位性质同前，但持续时间较前明显延长，稍微活动后即感胸闷不适，头晕，无大汗淋漓，无发热、畏寒等不适，就诊于我院门诊，门诊行冠脉CTA提示：三支血管病变，前降支95%的狭窄，拟“冠心病”收入我院心血管内科。患者发病以来，精神、睡眠、饮食、大小便均尚可。患者既往有高血压病史10年，最高收缩压达200mmHg，服用“贝那普利片10mg qd”降压，血压控制在150～160/60～70mmHg；糖尿病病史3年，口服“二甲双胍肠溶片0.5g tid”控制血糖，血糖控制尚可。入院查体血压190/98mmHg，心率66次/min，律齐。心电图提示：大致正常的心电图。双肺呼吸音清，未闻及干湿性啰音，双下肢无浮肿。

诊断：(1)冠心病：①三支血管病变；②不稳型心绞痛；③心功能II级。(2)高血压3级(极高危组)。(3)2型糖尿病。

药物治疗：(1)抗血小板聚集治疗：阿司匹林肠溶片100mg，口服，1次/晚；氯吡格雷片75mg口服，1次/d。(2)降压治疗：贝那普利片10mg，口服，1次/d。(3)调脂和稳定斑块治疗：瑞舒伐他汀钙片10mg，口服，1次/d。(4)减慢心率：琥珀酸美托洛尔缓释片23.75mg，口服，1次/d。(5)降糖治疗：二甲双胍肠溶片0.5g，口服，3次/d。(6)护胃：埃索美拉唑镁肠溶片20mg，口服，1次/d。

临时医嘱给予硝酸甘油注射液(配成50mg:50ml的溶液)以33μg/min的速度泵入缓解心绞痛、降压治疗。

2 临床简要诊治过程和药学服务重点

患者入院当天上午10:00点查体血压190/98mmHg，心率66次/min，有轻微的胸闷。给予硝酸甘油注射液以33μg/min的速度泵入治疗后，患者无不适。硝酸甘油泵入治疗7h后，患者出现头痛，眼周胀痛。停用硝酸甘油，测血压158/84mmHg，停药后半小时头痛缓解。于当日18:00行冠脉造影+支架植入术，术中见前降支狭窄90%，植入药物支架2枚。术后给予头孢哌酮钠他唑巴坦钠预防感染。

入院后主要检查：三酰甘油9.81mmol/L；总胆固醇5.60mmol/L低密度脂蛋白胆固醇2.31mmol/L；高密度脂蛋白胆固醇1.13mmol/L；肌酐55μmol/L；糖化血红蛋白6.5%。血常规、电解质、肝肾功能正常。

患者于入院后第二日凌晨1点左右出现剧烈头痛，伴呕吐1次，强烈要求给予药物镇痛。值班医师给予布桂嗪注射液对症止痛后缓解，查血压127/78mmHg，心率55次/min。第二日上午查房患者仍诉有头痛不适，但较前已明显减轻。第三日患者仍诉有轻微头胀痛，直至第四日上午患者诉头痛已消失，无其他不适，要求出院。出院前复查血肌酐64μmol/L，血常规、血钾正常。

在该患者的治疗过程中，药师进行了四个方面的重点关注。第一是患者血脂水平较高，以三酰甘油增高为主，高三酰甘油血症患者的治疗策略主要取决于患者三酰甘油升高的程度和心血管整体危险水平。三酰甘油轻中度升高(2.26～5.64 mmol/L)时LDL-C达标仍为主要目标，三酰甘油严重升高时(≥5.65 mmol/L)应立即启动降低三酰甘油的药物治疗，以预防急性胰腺炎[1]。建议在密切监测肝功能和肌病的情况下加用贝特类药物治疗，并教育患者低盐低脂饮食。第二是在进行冠脉造影时，由于二甲双胍会增加造影剂肾病发生风险，一般应在术前24～48h停用，待术后肾功能恢复后再启用二甲双胍降糖治疗。但该患者入院当天即行冠脉造影，未停用二甲双胍，药师监测了患者肾功能，提醒医师应及时复查肌酐，术后第二天复查血肌酐64μmol/L)，无明显升高，可继续二甲双胍的降糖治疗。第三是在预防感染方面，应在介入术前0.5～2h使用抗菌药物，才能更好地达到防止细菌在体内定植；且对于皮肤切口感染主要为革兰氏阳性菌，应选用头孢一、二代抗革兰氏阳性菌较强的药物。头孢哌酮为三代头孢，其抗革兰氏阴性菌的能力强，抗革兰氏阳性菌的能力弱，不推荐作预防用药。第四就是硝酸甘油引起的头痛问题，临床医师对此也提出了疑问，下面就这个问题进行重点分析。

3 病例分析和讨论

临床医师提出的问题：对于患者停用硝酸甘油注射液后，长时间(大于48h)仍有头痛的不良反应，其机理是什么？

分析：硝酸甘油吸收入血后释放氧化氮(NO)，NO与内皮舒张因子相似会激活鸟苷酸环化酶，使平滑肌和其他组织内的环鸟苷酸(cGMP)增多，导致肌球蛋白轻链去磷酸化，调节平滑肌收缩状态，引起血管扩张。硝酸甘油扩张动静脉血管床，以扩张静脉为主，其作用强度呈剂量相关性。外周静脉扩张，使血液潴留在外周，回心血量减少，左室舒张末压(前负荷)降低。扩张动脉使外周阻力(后负荷)降低。动静脉扩张使心肌耗氧量减少，缓解心绞痛。对心外膜冠状动脉分支也有扩张作用。硝酸甘油在体内以极快的速度清除，血浆半衰期为3min左右。静脉输入后即刻起效，停药后药效大约30min左右消失[2,3]。头痛是硝酸酯类最常见的不良反应，呈剂量和时间依赖性[2]。硝酸酯类药物不良反应的发生率在不同的疾病不同，头痛在急性心衰中的发生率为12%，在慢性心衰中为41%～73%，在不稳定性心绞痛为3%～19%，在急性心肌梗死中为2%～26%[4,5]。

硝酸甘油引起头痛的机制与脑血管的扩张有关。硝酸甘油属脂溶性药物，易透过血脑屏障。除上述机制外，硝酸甘油扩张血管的间接机制是作用于支配小血管的感觉神经纤维，使其释放降钙素基因相关肽，后者扩散到血管平滑肌，激活可溶性鸟苷酸环化酶引起血管扩张[6]。血管的扩张可以解释该患者在用药过程中出现的头痛，但对于迟发性的头痛就难于解释。硝酸甘油的半衰期极短，停药后药效很快消失，缘何停药后48h仍有头痛的发生？静脉输入硝酸甘油引起的头痛发作可能不仅是由NO诱导的血管扩张所致，还有其他影响因素在发挥重要作用，尤其是在引起迟发型头痛的机制上。

硝酸甘油引起头痛的另一个机理可能与NO的神经毒性有关。NO直接作用于血管周围感觉神经引起头痛，脑动脉周围神经里存在NO合成酶，这种酶主要存在于蝶腭骨神经节的神经，而投射至三叉神经的纤维极少含有NO合成酶，而不含有NO合成酶的脑神经元特别容易受到NO毒性作用的伤害。因此，NO是一个有神经毒性的分子，它可以直接激活感觉神经纤维[7]。NO还与痛阈调节有关，动物实验表明，NO与持续痛觉过敏的维持和发展有关[8,9]。硝酸甘油引起的迟发性偏头痛样头痛常伴有恶心、畏光、恐声等症状，这些症状是中枢神经系统内结构激活的表现[10,11]。本例患者在剧烈头痛的时候伴有恶心、呕吐，符合迟发型偏头痛的表现。

硝酸甘油引起头痛停药后一般会很快缓解，跟患者说明清楚情况即可，一般不需要特殊治疗，但剧烈头痛可引起患者恐惧、无法忍受，这就需要治疗。缓解头痛的方法除了给予止痛药物外还有⑴吸氧，纯氧可有效地治疗偏头痛，从动物实验观察到，缺氧可增加血管内NO的浓度，氧可以加速NO失活，因而可以缩短和减轻NO引起的头痛[7]。吸氧加速NO失活，可能对硝酸甘油的抗心绞痛作用有所减弱，但吸氧本身对于心肌缺血缺氧也有改善作用。⑵冰敷，何晓明[12]对64例静滴硝酸甘油的患者进行平均分组，A组作为对照组，B组病人持续头部冰敷，并在冰敷过程中采用暖水袋保暖。结果发现B组病人头痛明显少于A组。头部冰敷可使头面部血管收缩，抵消硝酸甘油引起的头面部血管扩张的作用，从而也可从某种程度上缓解头痛症状。

4 小结

除了进行常规的药学服务，其它深层次的药学问题也需要我们进行相应的技术支持与监护，如该患者的血脂异常后的药物治疗；围冠脉造影术期间二甲双胍使用时的患者肾功能监测与保护；围介入术期间抗菌药物使用的分析、监测与干预。更为重要的是临床药师需要对一些疑难的药物治疗过程中的问题进行深入、有效、合理的相关分析。如该病人使用硝酸甘油过程中出现的头痛，可能是因为硝酸甘油引起头痛的即发效应是其对颅内外血管选择性扩张作用的结果，引起的迟发效应则可能是NO对神经元功能作用的结果[11]。药师可以通过对该病例的分析解释，让医师、护士了解到硝酸甘油引起持续性头痛的可能原因，并提供了有效的解决办法，既为医师、护士提供了帮助，也为自己积累了临床经验。

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