乳腺癌的药物治疗进展

复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科，复旦大学上海医学院肿瘤学系 贾臻 胡夕春

乳腺癌是全球女性最常见的恶性肿瘤，在我国乳腺癌也严重威胁着女性的健康。近几年乳腺癌的诊疗取得了巨大进展，随着早期诊断的普及，综合治疗的完善，预后及预测模型的确立，乳腺癌的死亡率有了明显的下降。乳腺癌的药物治疗是其治疗中的重要部分，按照作用机制的不同可将治疗药物分为内分泌药物、化疗药物和靶向药物。

针对不同分子亚型的患者采用不同的治疗策略，选择合适的药物可以最大限度地保证患者的临床获益，体现合理用药的原则。

1 内分泌治疗

乳腺癌患者的内分泌治疗分为辅助治疗和复发转移乳腺癌的治疗。他莫昔芬是乳腺癌内分泌治疗的基本药物，其对绝经前和绝经后的患者均有效，并作为多项新药临床试验的标准对照治疗药物。20 世纪70年代出现的第三代芳香化酶抑制剂，如阿那曲唑、来曲唑和依西美坦较他莫昔芬具有明确的疗效优势，已经成为绝经后乳腺癌患者治疗的首选。氟维司群是一种单纯的抗雌激素药物，研究表明对于既往他莫昔芬治疗进展的患者，氟维司群至少与阿那曲唑一样有效[1,2]。

绝经前的激素受体阳性的患者与绝经后患者的治疗药物和顺序选择相似。但是，由于芳香化酶抑制剂和氟维司群仅适用于绝经后患者，因此绝经前患者选用这些药物前需行卵巢切除术或药物去势。

转移性乳腺癌除非发生“内脏危象”，NCCN 治疗指南推荐内分泌治疗首先应用于激素敏感肿瘤的治疗[3]。对那些病理检测激素受体阴性而临床怀疑可能为阳性时，也可考虑试用内分泌治疗。

2 化学药物治疗

根据患者治疗时期的不同，可以将乳腺癌的化疗药物分为辅助和新辅助化疗，复发转移乳腺癌的化疗及维持化疗。

2.1 辅助和新辅助化疗乳腺癌不再是一个单一疾病，按照固有的基因类型，主要是基因芯片的结果至少可以分为4个亚型[4]。但是在实际的临床工作中，多数专家认为可以根据免疫组化检测的ER、PR、Her-2和Ki-67的结果，将乳腺癌同样划分为4个类型，以作为近似替代。制定乳腺癌辅助治疗时首先考虑分子分型，然后再考虑复发风险。

新辅助化疗，也称为术前化疗，一般4～8周，是在排除转移的情况下，在局部根治性治疗前(如手术或放疗前)进行的全身化学药物治疗。目前新辅助化疗方案并无统一标准，含多西他赛和蒽环类药物的新辅助化疗方案的临床总有效率为66. 7%～85. 0%，病理学完全缓解率为22.5%～36%，化疗不良反应可耐受。对Luminal A型、年纪大的绝经后激素受体阳性或激素受体强阳性的患者宜采用新辅助内分泌治疗。

2.2 复发转移乳腺癌的化疗NCCN指南推荐的化疗包括单药序贯化疗或联合化疗[3]。蒽环类药物和紫杉类药物的研发，对于乳腺癌药物治疗具有里程碑式的重要意义。除此之外，以卡培他滨、吉西他滨为代表的抗代谢药物及长春瑞滨等药物，对于晚期乳腺癌患者的确切疗效及安全性，也已经在大型临床研究中得到确认，可以作为晚期乳腺癌的治疗选择。其他药物，如白蛋白结合紫杉醇、艾日布林(Eribulin)等也已经上市。在临床实践中应根据患者不同的肿瘤分子分型和临床病理学特征，遵循指南选择合适的化疗方案。

2.3 维持化疗维持化疗是指患者在接受一线化疗后，达到完全缓解、部分缓解或疾病稳定的条件下，继续接受该化疗药物的治疗。1987年～2006年的9项临床试验进行了关于维持治疗是否使复发转移性乳腺癌患者受益的研究。其中6项临床试验为阳性结果，即接受维持治疗的患者相对于未接受维持治疗者，其至疾病进展时间相对较长。

目前循证医学的证据显示，卡培他滨无论单药或与紫杉类药物联合应用，均能够明显延长患者生存时间并且提高治疗效果[5]。同时，其还具有不良反应小、生活质量高、口服用药、使用方便等优点。因此，卡培他滨是适用于乳腺癌维持治疗的最主要化疗药物之一。

3 靶向药物治疗

3.1 曲妥珠单抗Her-2是近年来发现的乳腺癌最重要的分子标志之一。辅助治疗应用曲妥珠单抗1年后，能使乳腺癌的复发相对危险性减少46%～52%，能使死亡的相对危险性减少约33%[6-9]。因此，对肿瘤最大径≥1 cm的Her-2阳性早期乳腺癌，国际临床指南(NCCN,StGallen)和中国抗癌协会乳腺癌专业委员会(CBCS)指南均推荐1年的辅助曲妥珠单抗治疗；对肿瘤最大径＞0.5 cm但＜小于1 cm的Her-2阳性早期乳腺癌，考虑使用。短于1年使用曲妥珠单抗并不是最佳方案，但是用比不用的疗效要好。

3.2 拉帕替尼拉帕替尼是一种能同时抑制Her-1和Her-2受体的小分子酪氨酸激酶抑制剂。作为一种小分子药物，拉帕替尼可以进入细胞内直接阻断表皮生长因子受体的酪氨酸激酶活性。同时该药可以通过血脑屏障，从而有可能治疗乳腺癌脑转移。目前有报道表明，拉帕替尼对已经接受过蒽环类、紫杉类、曲妥珠单抗药物治疗和颅脑放疗的脑转移患者的客观有效率仍有6%[10]。卡培他滨联合拉帕替尼也是含曲妥珠单抗方案治疗后疾病进展Her-2阳性患者的治疗选择之一。拉帕替尼最常见的不良反应为腹泻，若不能在24 h内控制症状，可加用奥曲肽。

3.3 贝伐单抗贝伐单抗通过特异性地抑制VEGF受体功能来发挥抑制肿瘤生长的作用，其主要是通过破坏肿瘤的血管形成来间接地杀死肿瘤细胞，所以贝伐珠单抗和化疗的联合应用能近期疗效，包括客观有效率和PFS。

转移性乳腺癌一线治疗的Ⅲ期临床试验E2100显示，在紫杉醇周疗的基础上加用贝伐单抗较单药紫杉醇显著提高PFS，亚组分析显示在三阴性的乳腺癌患者中贝伐单抗也有较高的疗效[11]。另一项AVADO Ⅲ期临床试验显示在单药多西他赛的基础上加用贝伐单抗能显著提高有效率和PFS，亚组分析同样发现三阴性乳腺癌组中加用贝伐单抗的优势是显著的[12]。相对于曲妥珠单抗和拉帕替尼，贝伐单抗不良反应较重。乳腺癌患者中常见且重要的不良反应有高血压、蛋白尿和出血。因此在临床上适用于一般情况较好、需要用治疗来迅速降低肿瘤负荷和缓解症状的患者。

3.4 帕妥珠单抗帕妥珠单抗是一种重组的单克隆抗体，与Her-2受体细胞外结构域Ⅱ区结合，抑制二聚体的形成，抑制受体介导的信号转导通路，这可能部分解释帕妥珠单抗抑制Her-2低表达肿瘤生长的原因。Baselga等[13]进行了一项随机、双盲、Ⅲ期的国际研究，将808例患者随机分为曲妥珠单抗+多西他赛+帕妥珠单抗或安慰剂组。结果显示，对于Her-2阳性转移性乳腺癌的患者，曲妥珠单抗+多西他赛+帕妥珠单抗较对照组治疗可使患者中位PFS延长6.1个月。在新辅助治疗方面，Gianni等[14]进行了一项多中心，开放的随机Ⅱ期临床研究，结果发现联合帕妥珠单抗组较对照组的病理完全缓解率明显提高(45.8% vs 29.0%)，且不良反应没有明显增加。

3.5 依维莫司依维莫司是一种mTOR抑制剂。Baselga等[15]进行了一项随机、双盲、对照、多中心的Ⅲ期临床研究，结果表明相对于安慰剂联合芳香化酶抑制剂，依维莫司与芳香化酶抑制剂联合使用可明显延长乳腺癌患者的中位PFS(6.6个月 vs 2.8个月) 。该项研究结果在2011年圣安东尼奥乳腺癌会议及欧洲多学科癌症大会上首次公布，并于2011 年12月7日发表在《新英格兰医学杂志》上。

4 总结

针对三阴性乳腺癌独特的分子病理学特征，一些潜在的药物靶点治疗显示出了初步的前景。多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶-1(PARP-1)是细胞增殖和DNA修复的关键酶，BRCA基因缺陷的TNBC细胞对PARP-1抑制剂敏感，一项针对晚期TNBC的随机开放对照的Ⅱ期临床试验结果显示，在吉西他滨联合卡铂的基础上加用PARP-1抑制剂BSI-201，其有效率、中位PFS和总生存均有显著提高[16]。但是进一步评估BSI-201的Ⅲ期临床的结果是阴性的。另外，其他正在进行研究的PARP-1抑制剂有Olaparib(AZD2281;KU-0059436)、AG014699、AZD2281等。

近几年来，乳腺癌药物治疗进展迅速，各种新药层出不穷。乳腺癌治疗应该提倡遵循循证医学结果, 规范治疗，采用分类治疗的策略，不同阶段对不同亚型的患者合理地使用不同药物，以期达到疗效和患者临床获益的最大化、也有利于最佳的医疗资源分配。如何根据肿瘤的分子特征设计和制定个体化的药物治疗方案以取得最好疗效是今后的重点。

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