吉西他滨在转移性乳腺癌中的一线治疗地位

复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科，复旦大学上海医学院肿瘤学系 王碧芸

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤，也是癌症死亡的主要原因。一旦发生转移，其中位生存期仅2～3年，5年生存率约为15%～25%。对于发生转移的患者来说，治愈已无可能，延长生存期、提高生活质量是该人群的治疗目标。因此，寻找高效低毒的药物一直是临床工作者的努力方向。

1 转移性乳腺癌的一般治疗情况

转移性乳腺癌(metastatic breast cancer, MBC)的治疗具有高度复杂性和挑战性，其治疗决策应根据激素受体(hormone receptor, HR)和Her-2表达状态、化疗史、内脏转移状况、体力状态等多种因素制定。对于占MBC大多数的Her-2阴性患者，有症状的内脏转移的HR阳性者和三阴性乳腺癌均应首选化疗；对于Her-2阳性患者，也应考虑在靶向治疗(曲妥珠单抗或拉帕替尼)的基础上进行化疗。

在目前的化疗选择中，含蒽环类和紫杉类方案对于未用过此二类药物的MBC患者而言，仍是最有效的化疗方案。然而，随着含蒽环类方案在早期乳腺癌辅助治疗阶段成为标准并逐渐普及，大多数MBC患者在复发前已接受蒽环类药物化疗，而且蒽环类药物的心脏毒性也使其在蒽环类辅助治疗失败的MBC患者中的应用受到限制。在这些患者中，含紫杉类方案的应用最为广泛，单药使用有效率为21%～49%，与其他药物联用可以进一步提高疗效，但同时也面临毒性增加的风险。临床迫切需要找到理想的一线化疗药物与紫杉类联合，在疗效最大化的同时使不良反应最小化。由于吉西他滨与紫杉类药物作用机制不同，在体外实验中显示与紫杉类有协同作用，且毒性不重叠，因此这两种药物的组合颇具吸引力。

2 JHQG国际研究——奠定吉西他滨治疗MBC的一线地位

2008年，《Journal of Clinical Oncology》杂志发表了JHQG国际多中心随机Ⅲ研究的最终分析结果[1]，显示了吉西他滨联合紫杉醇方案卓越的疗效和令人信服的安全性优势，成为吉西他滨获批MBC适应证的关键性研究。该研究共入组529例蒽环类辅助化疗后复发转移的乳腺癌患者，随机分为2组，分别接受吉西他滨联合紫杉醇(n=266；吉西他滨1 250 mg/m2第1、8天+紫杉醇175 mg/m2第1天)或紫杉醇单药(剂量及用药时间同前)治疗，2组均以治疗21 d为1周期，用药至疾病进展，出现不可耐受的毒性或患者退组。设定总生存期(overall survival, OS)为主要终点，次要终点包括至进展时间(time to progression, TTP)、缓解率(remission rate, RR)、无进展生存期(progression-free surial, PFS)及不良反应。研究出现377例死亡时进行预设的终点分析。结果显示，与紫杉醇单药组相比，吉西他滨联合紫杉醇组中位OS显著延长近3个月(18.6个月vs15.8个月；P=0.048 9)，死亡风险显著降低22% (图1)。RR (41.4%vs26.2%；P=0.000 2)、中位TTP (6.14个月vs3.98个月；P=0.000 2；图2)和PFS(5.9个月vs3.9个月；P=0.000 5)方面也有显著优势。联合化疗组中，伴有内脏转移的患者RR达35.6%，显著优于紫杉醇单药组(21.9%)。安全性方面，联合组的不良反应可控，与单药组相比，仅中性粒细胞减少、神经病变和乏力发生率轻微增加。值得指出的是，尽管吉西他滨与紫杉醇联合使不良反应略有增加，但一项针对该研究的旨在评价患者生活质量(quality of life, QOL)的伴随研究显示，吉西他滨联合紫杉醇组的总体QOL更优[2]。提示联合化疗在显著延长生存期的同时，更能有效控制症状，提高患者生活质量。

该研究一举确立了吉西他滨在MBC一线治疗领域的地位，已被作为MBC的首选药物写入NCCN指南及ESMO指南。

表1. JHQG与中国研究结果对比

3 中国研究——吉西他滨联合紫杉醇方案疗效和安全性数据更胜一筹

JHQG研究的成功，启发和推动了其他国家的相似研究，进一步验证着吉西他滨联合紫杉醇方案在MBC患者中的作用。其中徐兵河等发起的探讨吉西他滨联合紫杉醇在既往蒽环类治疗失败的中国MBC患者中一线治疗作用的Ⅱ期研究[3]。该研究为多中心、开放性、单臂试验，共入组60例不可切除的局部复发或MBC女性患者，既往均使用过蒽环类新辅助或辅助治疗。采用与JHQG研究完全相同的吉西他滨联合紫杉醇3周方案，直至疾病进展。随访患者至入组后12个月，主要研究终点为RR(完全缓解+部分缓解)，次要研究终点包括缓解持续时间、PFS和OS。结果显示，RR达50.0%(95% CI: 36.6%～63.4%)，中位缓解持续时间为5.6个月(95% CI: 4.4～7.6个月)，中位PFS为7.6个月(95%CI: 5.8～8.8个月)。12个月的OS率为86.5% (95% CI:77.9%～95.2%)。该研究在蒽环类治疗失败的中国MBC患者中验证了吉西他滨联合紫杉醇3周方案的疗效，而且相较于JHQG研究，该研究无论在RR(50.0% vs 41.4%)、中位PFS (7.6个月 vs 5.9个月)还是12个月的OS率(86.5% vs 71%)方面，结果更胜一筹。与预期一致，该研究中吉西他滨联合紫杉醇方案的主要不良反应为血液学毒性，表现为中性粒细胞减少和白细胞减少，但发生率均低于JHOG研究，无一例患者需要输血，亦未发生治疗相关性死亡。

该项中国的研究证明，吉西他滨联合紫杉醇方案用于既往蒽环类失败的MBC患者疗效可靠，安全性良好，肯定了该方案在中国患者中的应用价值。

4 总结

基于吉西他滨治疗MBC的良好数据，目前，其乳腺癌一线治疗适应证已在多个国家相继获批，包括中国。吉西他滨联合紫杉醇方案疗效显著高于紫杉醇单药，这不仅在西方患者人群中得到证实，在中国患者中的结果也丝毫不逊于西方人群，甚至有更优的趋势，对于蒽环类耐药或不能耐受蒽环类化疗的MBC患者而言，吉西他滨联合紫杉醇为一线治疗的优选方案之一。

[1] Albain K S, Nag S M, Calderillo-Ruiz G, et al. Gemcitabine plus paclitaxel versus paclitaxel monotherapy in patients with metastatic breast cancer and prior anthracycline treatment [J]. J Clin Oncol,2008,26:3950-3957.

[2] Moinpour C, Wu J, Donaldson G, et al. Gemcitabine plus paclitaxel versus paclitaxel as first-line treatment for anthracycline pre-treated metastatic breast cancer: Quality of life and pain palliation results from the global phaseⅢstudy [J]. J Clin Oncol, 2004, 22:32.

[3] Xu B, Shen Z, Jiang Z, et al. A phaseⅡstudy of gemcitabine plus paclitaxel in patients with metastatic breast cancer and prior anthracycline treatment [J]. Asia Pac J Clin Oncol, 2010, 6: 320-329.