贝伐单抗与乳腺癌治疗

复旦大学附属肿瘤医院药剂科 余波

1 背景

2011年11月18日，美国FDA宣布撤回对贝伐单抗(Bevacizumab)适用于乳腺癌适应证的批准。这个决定是基于肿瘤药物咨询委员会(Oncologic Drugs Advisory Committee)的建议做出的。事实上，在2008年快速批准流程通过贝伐单抗乳腺癌的适应证前，该委员会就以微弱的优势否决了批准该适应证的议案。

2 价值判断

基于E2100[1]和AVF2119g[2]两个试验的结果，2008年FDA批准将贝伐单抗用于乳腺癌适应证。E2100试验是紫杉醇每周治疗与联合贝伐单抗进行对比，设定人群是Her-2阴性的复发/转移的未经治疗的乳腺癌患者；而AVF2119g是卡培他滨与联合贝伐单抗的对比，设定人群为复发进展的既往经蒽环类和紫杉醇治疗的乳腺癌患者；两个试验终点均为无进展生存期(progression-free survival, PFS)。E2100结果显示合并贝伐单抗可以多取得5.5个月的PFS；虽然AVF2119g结果显示联合贝伐单抗不能提高PFS，但是其肯定了E2100关于显著提高反应率的结果(AVF2119g: 19.8% vs 9.1%,P＜0.001; E2100: 49% vs 22%,P＜0.000 1)。然而这两个试验均未能显示贝伐单抗对总生存率(overall survival, OS)的影响，却显著增加了3级以上不良反应的发生率。

AVADO[3]和RIBBON-1[4]的结果与E2100类似，PFS均显著提高，但是OS仍未显著改善。取得PFS的显著提高并不一定意味着OS的改变，虽然PFS的延长也许带来生活质量的提高，但是严重的贝伐单抗相关不良反应导致了其最终的命运。事实上，对E2100试验进行的药物经济学分析表明[5]：⑴PFS每增加1年，医疗费用增加204 000美元，约130万人民币。⑵QALY(quality-adjusted life-years)每增加1年，ICER(incremental cost-effectiveness ratio)增加745 000美元，约480万人民币！

自2008年以来，有关贝伐单抗不良反应的报道越来越多。在接受贝伐单抗治疗的乳腺癌患者中，10%有高血压的不良反应，该情况较容易控制。然而约1.5%的患者可能出现心衰、1.9%的患者可能伴发血栓相关疾病、1.6%的患者有出血事件！这些不良反应的发生以及不良的药物经济学效应使FDA不得不做出该决定，毕竟医疗资源是有限的。

如此看来贝伐单抗对于乳腺癌的治疗是否就没有价值了呢？答案当然是否定的，但是必须发展出类似于曲妥珠单抗(Trastuzumab)筛选Her-2受体过表达人群的治疗方式。

另一方面，虽然美国FDA撤销了贝伐单抗的乳腺癌适应证，加拿大随后也做出了类似的决定，但是欧盟依然保留了该适应证。欧盟EMA(European Medicines Agency)的这一举动是充分审视所有的研究报道后做出的。虽然很难理解为什么欧盟做出了与美国截然相反的决定，但是这正巧说明了贝伐单抗在乳腺癌治疗中是有一定价值的。

我们再来审视另美国FDA否决贝伐单抗乳腺癌适应证的试验。E2100、AVF2119g、AVADO都不是双盲试验，只有RIBBON-1是双盲试验。所有4项试验均将贝伐单抗作为一线治疗使用，没有1项试验提供生物标志物信息。可能没有区分各治疗人群的特点也是没有取得OS积极结果的原因。

3 “利好消息”

研究显示，VEGF与Her-2之间有交叉调控作用[6-7]，前期的临床试验结果十分振奋人心[8]。因此AVEREL[9]试验启动。在这个试验中，尽管在PFS上有一些进展，但是OS无改变，确认了抗血管生成治疗转移性疾病的前景：PFS上有优势，但是没有OS的优势，这无疑是令人失望的。

另外一方面，就在美国FDA撤销贝伐单抗乳腺癌适应证1个月后，美国(NSABP B-40)[10]和德国(GBG44)[11]的两项研究报道了贝伐单抗用于新辅助化疗的研究结果。两项研究均将病理学完全反应(pathological complete response, pCR)作为研究终点。NSABP B-40结果发现贝伐单抗能显著提高pCR(34.5% vs 28.2%,P=0.02)；GBG44研究结果不及NSABP B-40的结果，贝伐单抗仅仅能将pCR提高3.5%。但是亚组分析表明：在早期三阴性(triplenegative)乳腺癌患者中贝伐单抗将pCR从27.9%提高到39.3%(P=0.003)，但是在激素受体阳性的早期乳腺癌患者中贝伐单抗没有显著提高pCR率(7.8% vs 7.7%,P=1.00)。因此，将贝伐单抗用于早期三阴性乳腺癌新辅助化疗能取得更好的效果。由于未能提供生存率数据，所以这两项研究尚不能提高贝伐单抗在乳腺癌治疗中的地位。

4 前途未卜

一项新研究提示，抗血管生成疗法(antiangiogenic therapy)可能无意中使得肿瘤更加具有侵袭性和更可能发生扩散[12]。该研究的目的是：验证组织血管中重要的一部分，起覆盖血管支持血管的生长的周细胞(pericyte)是否能够以其他抗血管生成药物所起同样作用的方式抑制肿瘤生长。通过对小鼠进行建基因改造以方便利用药物诱导生长中肿瘤的周细胞去除。然后除去移植的小鼠乳腺癌肿瘤中的周细胞。相比于野生型对照小鼠，基因改造的小鼠25 d后肿瘤缩小了30%，但是继发性肿瘤数量增加了3倍，表明肿瘤发生了转移。机制研究表明在缺乏周细胞的肿瘤中，缺氧(hypoxia)区域增加了5倍，从而激活了癌细胞内一系列缺氧诱导的反应。研究人员发现上皮细胞间质化(epithelial-to-mesenchymal transition, EMT)，即一种使得癌细胞更加容易发生迁移的变化，变得异常活跃，这使得癌细胞表现得更像干细胞，这样这些细胞更易存活下来。实验证实去除周细胞后EMT的蛋白标志物表达增加5倍，Met活性也增加5倍。

重要的是，在移除周细胞的更小的肿瘤内，这些分子变化发生更频繁，从而增加继发性肿瘤的发生率。进一步在患原发性肿瘤的小鼠中的实验发现伊马替尼(Imatinib)和舒尼替尼(Sunitinib)移除了70%周细胞，肿瘤转移增加了3倍。在肾细胞癌和黑色素瘤重复同样的实验都得到了类似的结果。为了确定这些研究结果与临床的相关联，研究者筛查了130个处于不同癌症阶段大小不同的乳腺癌肿瘤样品，比较了预后的周细胞含量。他们发现肿瘤血管中周细胞数量较低和Met高水平表达的样品与最具浸润性的肿瘤、较远的肿瘤转移以及5到10年存活率下降20%相关联[12]。

虽然贝伐单抗与伊马替尼或舒尼替尼的作用机制并不一致，但是其对周细胞的作用并不为人所知，贝伐单抗对Met通路的影响也不清楚。完善这些研究，同时对VEGF进行基因分型也许能进一步明确贝伐单抗在乳腺癌治疗中的意义。

[1] Miller K, Wang M, Gralow J, et al. Paclitaxel plus bevacizumab versus paclitaxel alone for metastatic breast cancer[J]. N Engl J Med,2007, 357(26): 2666-2676.

[2] Miller KD, Chap LI, Holmes FA, et al. Randomized phaseⅢtrial of capecitabine compared with bevacizumab plus capecitabine in patients with previously treated metastatic breast cancer[J]. J Clin Oncol, 2005, 23(4): 792-799.

[3] Pivot X, Schneeweiss A, Verma S, et al. Efficacy and safety of bevacizumab in combination with docetaxel for the first-line treatment of elderly patients with locally recurrent or metastatic breast cancer: results from AVADO[J].. Eur J Cancer, 2011, 47(16):2387-2395.

[4] Robert NJ, Diéras V, Glaspy J, et al. RIBBON-1: randomized,double-blind, placebo-controlled, phaseⅢtrial of chemotherapy with or without bevacizumab for first-line treatment of human epidermal growth factor receptor 2-negative, locally recurrent or metastatic breast cancer[J].. J Clin Oncol, 2011, 29(10): 1252-1260.

[5] Montero AJ, Avancha K, Glück S, et al. A cost-benefit analysis of bevacizumab in combination with paclitaxel in the first-line treatment of patients with metastatic breast cancer[J]. Breast Cancer Res Treat,2011: 27.

[6] Schoppmann SF, Tamandl D, Roberts L, et al. HER2/neu expression correlates with vascular endothelial growth factor-C and lymphangiogenesis in lymph node-positive breast cancer[J]. Ann.Oncol. 2010, 21(5): 955-960.

[7] Nejatollahi F, Asgharpour M, Jaberipour M. Down-regulation of vascular endothelial growth factor expression by anti-her2/neu single chain antibodies[J]. Med Oncol, 2011 [Epub ahead of print].

[8] Pegram MCD, Dichmann R, et al. PhaseⅡcombined biological therapy targeting the HER2 proto-oncogene and the vascular endothelial growth factor using trastuzumab (T) and bevacizumab(B) as a first line treatment of HER2-amplified[C]. Proceedings of the 29th Annual San Antonio Breast Cancer Symposium 2006, San Antonio, Texas, Abstract 301.

[9] Gianni L, Romieu G, Lichinitser M, et al. First results of AVEREL,a randomized phaseⅢtrial to evaluate bevacizumab (BEV) in combination with trastuzumab (H) + docetaxel (DOC) as first-line therapy for HER2-positive locally recurrent/metastatic breast cancer(LR/mBC). Program and abstracts of the 34th Annual San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS) [C]. 2011: 4-8.

[10] Bear HD, Tang G, Rastogi P, et al. Bevacizumab added to neoadjuvant chemotherapy for breast cancer[J]. N Engl J Med, 2012,366: 310-320.

[11] von Minckwitz G, Eidtmann H, Rezai M, et al. German Breast Group; Arbeits gemeinschaft Gynäkologische Onkologie–Breast Study Groups. Neoadjuvant chemotherapy and bevacizumab for HER2-negative breast cancer[J]. N Engl J Med, 2012, 366: 299-309.

[12] Cooke VG, Lebleu VS, Keskin D, et al. Pericyte depletion results in hypoxia-associated epithelial-to-mesenchymal transition and metastasis mediated by met signaling pathway[J]. Cancer Cell, 2012,21(1): 66-81.