双膦酸盐临床试验最新进展——2011年SABCS会议速递

中山大学附属第一医院乳腺外科 林颖

2010年，SABCS最大的新闻之一就是AZURE试验。试验结果表明唑来膦酸对乳腺癌复发和整体存活率无影响。然而，亚组分析显示，对绝经后妇女的(绝经后5年以上)复发和生存有显著效果，但对绝经前妇女无影响[1]。2011年12月7日SABCS公布了双膦酸盐其他4个临床试验的最新随访结果，也成为这次大会的热点。当天的晚些时候召开新闻发布会，对双膦酸盐在乳腺癌治疗中的应用进行了总结。

奥地利乳腺结直肠癌研究组报道了ABCSG-12研究最新的长期随访数据。研究在1996～2003年期间共入组1 800例患者，均为绝经前ER阳性早期乳腺癌患者，在接受戈舍瑞林加他莫西芬或阿那曲唑的同时辅助使用唑来膦酸。最新84个月随访结果显示唑来膦酸组有显著无疾病生存和总生存的优势，局部复发、远处转移及对侧乳腺癌发生现象也有所减少，再次证明治疗骨质疏松症和骨转移的双膦酸盐类可能同时具有抗肿瘤作用。分层研究显示主要获益人群为低雌激素水平者，包括使用卵巢抑制或年龄40岁以上的患者。安全性方面，唑来膦酸组出现较多的骨关节疼痛和发热等问题，但未有下颌骨坏死和肾功能衰竭的报告。实验首席研究人员，来自维也纳医科大学的Gnant认为，ABCSG-12研究结果与ZOFAST研究及AZURE研究中绝经时间超过5年的亚组结果一致，唑来膦酸具有持续而长期的作用。但是，发表于2011年7月The Lancet Oncology的ABCSG随访62个月的结果显示，对于出现疾病复发的185例患者的回顾性的亚组分析中，阿那曲唑组(包括阿那曲唑单用或阿那曲唑联合唑来膦酸组)的死亡风险都显著高于他莫西芬组(包括TAM单用或TAM加唑来膦酸)[2]。

另一个双膦酸盐试验ZOFAST，由来自澳大利亚的Boer代表研究组进行报告。ZO-FAST试验为全球Z/ZO/E-ZO-FAST开放的随机多中心辅助治疗项目，入组标准为ER(+)/PgR(+)，绝经后或因为卵巢切除、化疗或LHRH治疗导致闭经的乳腺癌患者，T score ≥–2。其中，Z-FAST在北美进行；E-ZO-FAST在欧洲、阿根廷、南非、韩国、黎巴嫩和阿拉伯联合国进行；ZO-FAST在除了美国和加拿大以外的30个国家进行，2003年5月开始入组，150家中心共1 066例患者入组[3]。最终的5年随访结果显示该研究同样达到了主要研究终点。绝经后激素受体阳性的乳腺癌患者接受来曲唑同时辅助唑来膦酸治疗能够保护骨密度。与延迟治疗组比较，初始治疗组在无疾病生存上取得了34%的提高和3.6%的绝对获益(91.9%vs 88.3%)，局部和远处复发及对侧乳腺癌发生情况均减少。

Ingle随即对上述两个研究进行了点评，认为实验结果令人振奋，但是仍需要进一步解释。ABCSG-12研究中，尽管对于年龄、雌激素抑制程度和化疗等方面的影响仍不清楚，但还是可以作为激素受体阳性的绝经前患者在卵巢抑制和内分泌治疗同时可接受唑来膦酸辅助治疗的I类证据，其安全性和有效性都值得肯定。如果SOFT研究能够证实卵巢抑制联合内分泌药物优于单纯内分泌药物治疗，则其应用能得到推广。ZO-FAST结果取得了显著的无疾病生存获益，但是这一非计划性分析尚不能支持唑来膦酸用于绝经后患者的标准辅助治疗。研究存在的其他问题包括双膦酸盐的类型、治疗频率、持续时间以及化疗的影响等。

来自美国乳腺与肠道外科辅助治疗研究组(NSABP)B-34研究比较了辅助氯膦酸二钠治疗和安慰剂对于Ⅰ、Ⅱ期乳腺癌患者的疗效。共入组3 323例患者，中位随访时间8.4年。尽管其最终结果未能显示总体无疾病生存的差异，但在老年患者中确有一定优势[4]。报告者Paterson认为，氯膦酸二钠作为一种低毒性的口服双膦酸盐，服用方便，以往的3个研究也显示老年患者有一定获益。氯膦酸二钠在欧洲和加拿大获准应用，但目前在美国尚未通过FDA批准。

最后报道的试验是来自德国的GAIN研究。试验按四联表观察剂量密集型表柔吡星、紫杉醇和环膦酰胺序贯化疗，以及表柔吡星联合环膦酰胺序贯紫杉醇联合卡培他滨，同时辅助使用伊班膦酸钠的疗效。伊班膦酸盐作为一种口服双膦酸盐已在美国获准用于绝经后妇女骨质疏松症的预防和治疗。从2004年6月～2008年8月共有3 023例妇女接受随机分组。结果显示，伊班膦酸盐组患者的3年无病生存率为87.6%，对照观察组为87.2%，差异无统计学意义(P=0.59)。两组的3年总生存率也非常相近，伊班膦酸盐和观察组分别为94.7%和94.1%(P=0.80)。所有亚组分析中，两组无病生存率差异也无统计学意义[5]。

根据ABCSG-12研究结果，绝经前妇女辅助治疗使用唑来膦酸有望成为新的规范，作用机制可能与药物对骨髓微环境的作用产生抗肿瘤效应有关。ZOFAST试验显示绝经后早期乳腺癌患者的辅助治疗中使用唑来膦酸也可获得无病生存和总生存的优势，但是这项指标并不是初始设计目标，因此不能支持唑来膦酸用于绝经后患者的标准辅助治疗。双膦酸盐对于乳腺癌的作用机制较为复杂，进一步的证实还需要更大宗的多中心临床研究。

[1] Coleman RE, Marshall H, Cameron D, et al. Breast-cancer adjuvant therapy with zoledronic acid [J]. N Engl J Med, 365: 1396-1405.

[2] Gnant M, Mlineritsch B, Stoeger H, et al. Adjuvant endocrine therapy plus zoledronic acid in premenopausal women with early-stage breast cancer: 62-month follow-up from the ABCSG-12 randomised trial [J].Lancet Oncol, 2011, 12(7): 631-641.

[3] Eidtmann H, de Boer R, Bundred N, et al. Efficacy of zoledronic acid in postmenopausal women with early breast cancer receiving adjuvant letrozole: 36-month results of the ZO-FAST Study [J]. Ann Oncol, 21: 2188-2194.

[4] Paterson AHG. NSABP Protocol B-34: A clinical trial comparing adjuvant clodronate vs. placebo in early stage breast cancer patients receiving systemic chemotherapy and/ortamoxifen or no therapy-- final analysis. San Antonio Breast Cancer Symposium Source reference SABCS 2011, Abstract S-3, 2011.

[5] Möbus V. GAIN Study: A phase III trial to compare ETC vs. EC-TX and ibandronae vs. observation in patients with node-positive primary breast cancer -- first interim efficacy analysis. San Antonio Breast Cancer Symposium SABCS 2011; Abstract S2-4, 2011.